Anémie hypophysaire (hypopituitarisme) chez l'enfant

Les effets métaboliques de l'hormone somatotrope (STH) sont complexes et se manifestent selon le point d'application. L'hormone de croissance est la principale hormone stimulant la croissance linéaire. Elle favorise la croissance osseuse, la croissance et la différenciation des organes internes, ainsi que le développement du tissu musculaire.

Le déficit en hormone de croissance se développe à la suite d’une perturbation primaire de la sécrétion d’hormone de croissance au niveau de l’hypophyse ou à la suite d’une perturbation de la régulation hypothalamique.

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Causes de nannisme hypophysaire chez un enfant.

La croissance de l'organisme est contrôlée par de nombreux facteurs. Un retard de croissance peut être causé par des anomalies génétiques de la régulation endocrinienne, des maladies somatiques chroniques et un contexte social défavorable. La régulation hormonale des processus de croissance repose sur l'interaction de la somatotropine, des hormones thyroïdiennes, de l'insuline, des glucocorticoïdes, des androgènes surrénaliens et des hormones sexuelles. L'insuffisance de l'un d'entre eux (sécrétion réduite ou altération de la réception) peut déterminer l'une ou l'autre des variantes cliniques du retard de croissance.

L’étiologie de l’hypopituitarisme est très diverse.

• Déficit congénital en hormone de croissance.
  • Héréditaire (pathologie du gène de l'hormone de croissance, du facteur de transcription hypophysaire, du gène du récepteur STH-RH).
  • Déficit idiopathique en GH-RH.
  • Défauts dans le développement du système hypothalamo-hypophysaire.
• Déficit acquis en hormone de croissance.
  • Tumeurs de l'hypothalamus et de l'hypophyse (craniopharyngiome, hamartome, neurofibrome, germinome, adénome hypophysaire).
  • Tumeurs d’autres parties du cerveau (gliome du chiasma optique).
  • Blessures.
  • Maladies infectieuses (encéphalites et méningites virales, bactériennes, hypophysites non spécifiques).
  • Kystes arachnoïdiens suprasellaires, hydrocéphalie.
  • Pathologie vasculaire (anévrismes des vaisseaux hypophysaires, infarctus hypophysaire).
  • Irradiation de la tête et du cou.
  • Effets toxiques de la chimiothérapie.
  • Maladies infiltrantes (histiocytose, sarcoïdose).
  • Transitoire (retard constitutionnel de croissance et de puberté, nanisme psychosocial).
• Résistance périphérique à l'action de l'hormone de croissance.
  • Pathologie (mutations) du gène du récepteur de l'hormone de croissance (syndrome de Laron, nanisme pygmée africain).
  • Hormone de croissance biologiquement inactive.
  • Résistance au facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1).

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Pathogénèse

Le déficit en hormone de croissance entraîne une diminution de la synthèse des facteurs de croissance analogues à l'insuline (stimulateurs de la synthèse protéique), du facteur de croissance des fibroblastes (stimulant la division des cellules cartilagineuses, du tissu conjonctif des ligaments et des articulations), du facteur de croissance épidermique de la peau, des facteurs de croissance plaquettaire, des leucocytes, de l'érythropoïétine, des nerfs, etc. dans le foie, les reins et d'autres organes. L'utilisation du glucose diminue, et la lipolyse et la gluconéogenèse sont inhibées. La diminution de la sécrétion de gonadotrophines, de TSH et d'ACTH entraîne une diminution de la fonction thyroïdienne, du cortex surrénalien et des gonades.

Un déficit combiné en hormone de croissance, TSH et prolactine, causé par un défaut génétique du gène Pit-1 (ou facteur de transcription spécifique de l'hypophyse), conduit à l'apparition de symptômes d'hypothyroïdie sur fond de retard de croissance important; une bradycardie, une constipation, une peau sèche et un manque de développement sexuel peuvent être observés.

L'anomalie génétique du gène Prop-1 s'accompagne d'un déficit de sécrétion de prolactine, de TSH, d'ACTH, d'hormone lutéotrope (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH), ainsi que d'un déficit en hormone de croissance. Lorsque les gènes Pit-1 et Prop-1 sont perturbés, un déficit en hormone de croissance se développe en premier, suivi d'une perturbation de la sécrétion d'autres hormones de l'adénohypophyse.

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Symptômes de nannisme hypophysaire chez un enfant.

Les patients sans atteinte hypophysaire visible, présentant un retard de croissance important, un retard de croissance et une maturation osseuse, présentent des proportions corporelles normales. Le pédiatre doit établir une courbe de croissance pour chaque enfant présentant un retard de croissance. Un retard de croissance est observé chez certains enfants dès la fin de l'année, mais le plus souvent, il devient évident et atteint trois écarts types par rapport à la taille moyenne de ses pairs entre 2 et 4 ans. Les traits du visage sont fins, les cheveux fins, la voix aiguë, la tête ronde, le cou court, les mains et les pieds petits. Le type de corps est infantile, avec une peau sèche et flasque de teinte jaunâtre. Les organes génitaux sont sous-développés et les caractères sexuels secondaires sont absents. Une hypoglycémie symptomatique est parfois observée, généralement à jeun. L'intelligence, en règle générale, n'en souffre pas.

Avec le développement de processus destructeurs dans la région hypothalamo-hypophysaire, le nanisme se développe à tout âge. Dans ce cas, la croissance s'arrête et une asthénie apparaît. La puberté n'a pas lieu et, si elle a déjà commencé, elle peut régresser. Parfois, des symptômes de diabète insipide apparaissent: soif, polyurie. Une tumeur en croissance peut provoquer des maux de tête, des vomissements, une déficience visuelle et des convulsions. Généralement, le retard de croissance précède l'apparition de symptômes neurologiques.

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Diagnostics de nannisme hypophysaire chez un enfant.

L'identification du retard de croissance repose principalement sur des données anthropométriques: le coefficient d'écart type (ET) de croissance est inférieur à -2 pour l'âge chronologique et le sexe, le taux de croissance est inférieur à 4 cm par an et le type de corps est proportionnel.

Recherche instrumentale

Un retard de l'âge osseux est typique (plus de 2 ans par rapport à l'âge chronologique). L'IRM révèle des modifications morphologiques de la région hypothalamo-hypophysaire (hypoplasie ou aplasie de l'hypophyse, syndrome de rupture de la tige pituitaire, ectopie de la neurohypophyse, anomalies concomitantes).

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Recherche en laboratoire

Le diagnostic du déficit en hormone de croissance comprend des tests de stimulation. Un dosage unique de l'hormone de croissance dans le sang pour le diagnostic d'un déficit somatotrope n'a aucune valeur diagnostique en raison du caractère épisodique de la sécrétion. L'hormone de croissance est libérée dans le sang par les somatotropes toutes les 20 à 30 minutes. Les tests de stimulation de l'hormone de croissance reposent sur la capacité de divers médicaments à stimuler la sécrétion d'hormone de croissance, notamment l'insuline, l'arginine, la dopamine, la STH-RH et la clonidine. La clonidine est prescrite à la dose de 0,15 mg/m² ^de surface corporelle, et des prélèvements sanguins sont effectués toutes les 30 minutes pendant 2,5 heures. Un déficit somatotrope total est diagnostiqué en cas de libération d'hormone de croissance avec une stimulation inférieure à 7 ng/ml, et un déficit partiel en cas de pic de libération entre 7 et 10 ng/ml.

Le dosage des facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGF-1, IGF-2 et protéine de liaison à l'IGF-3) est l'un des tests diagnostiques les plus importants pour vérifier le nanisme. Le déficit en STH est étroitement corrélé à une diminution des taux d'IGF-1, d'IGF-2 et de protéine de liaison à l'IGF-3.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel de l'insuffisance somatotrope est réalisé en présence d'un retard constitutionnel de croissance et de puberté. Un enfant de parents présentant des antécédents de retard de croissance et de puberté présente un risque élevé d'hériter de ce modèle de développement.

Ces enfants ont un poids et une taille normaux à la naissance, grandissent normalement jusqu'à 2 ans, puis leur croissance ralentit. L'âge osseux correspond généralement à l'âge de croissance. La croissance est d'au moins 5 cm par an. Les tests de stimulation révèlent une libération importante d'hormone de croissance (supérieure à 10 ng/ml), mais la sécrétion quotidienne globale est réduite. La puberté est retardée par le retard de l'âge osseux. L'atteinte de la taille définitive est décalée dans le temps, la taille définitive étant généralement normale sans traitement hormonal.

Le diagnostic différentiel le plus difficile concerne les formes syndromiques de petite taille:

Le syndrome de Laron est un syndrome d'insensibilité des récepteurs à l'hormone de croissance. La base moléculaire de cette maladie repose sur divers types de mutations du gène du récepteur STH. Dans ce cas, la sécrétion d'hormone de croissance n'est pas altérée, mais on observe une insensibilité des récepteurs à l'hormone de croissance au niveau des tissus cibles. Les symptômes cliniques sont similaires à ceux observés chez les enfants présentant un déficit congénital en hormone de croissance.

Les caractéristiques hormonales comprennent des niveaux basaux élevés ou normaux d'hormone de croissance dans le sang, une réponse hyperergique de l'hormone de croissance aux tests de stimulation de STH, de faibles niveaux d'IGF et de protéine de liaison à l'IGF-3 dans le sang.

Pour diagnostiquer le syndrome de Laron, un test de stimulation de l'IGF-1 est utilisé: l'administration d'une préparation d'hormone de croissance et la détermination des taux d'IGF-1 et d'IGF-BP-3 au début du test et le lendemain. Chez les enfants atteints du syndrome de Laron, on n'observe pas d'augmentation de l'IGF malgré la stimulation, contrairement aux enfants atteints de nanisme hypophysaire.

Dès la première étape du diagnostic différentiel chez les enfants présentant un retard de croissance, l'examen clinique permet d'identifier les patients atteints de nanisme syndromique, car de nombreuses formes de pathologies chromosomiques se caractérisent par un phénotype typique. Cependant, ce n'est pas une tâche aisée, car il existe plus de 200 syndromes génétiques congénitaux connus, associés à une petite taille.

Le syndrome de Shereshevsky-Turner est une dysgénésie gonadique. Sa fréquence est de 1/2000 à 1/2500 nouveau-nés. Anomalies chromosomiques:

• monosomie complète 45X0 (57%);
• isochromosome 46X(Xq) (17%);
• monosomie mosaïque 45X0/46XX;
• 45Х0/47ХХХ (12%);
• monosomie mosaïque avec présence du chromosome Y 45X0/45XY (4%), etc.

Les symptômes cliniques comprennent le nanisme, un thorax en tonneau, des mamelons largement espacés, une faible croissance des poils à l'arrière du cou, des plis alaires sur le cou, un cou court, un palais gothique, une ptose, une micrognathie, une déviation en valgus des coudes, des nævus pigmentés multiples, un lymphœdème des mains et des pieds chez les nouveau-nés.

Maladies associées: anomalies de l'aorte et de la valve aortique, anomalies du système urinaire, thyroïdite auto-immune, alopécie, altération de la tolérance aux glucides.

Pour stimuler la croissance, un traitement par hormone de croissance recombinante est indiqué. Le développement sexuel est possible grâce à un traitement substitutif par œstrogènes et progestérone.

Syndrome de Noonan. La maladie est sporadique, mais une transmission autosomique dominante est possible. Le phénotype est similaire à celui du syndrome de Shereshevsky-Turner. Le caryotype est normal. Une cryptorchidie et un retard pubertaire sont observés chez les garçons, ainsi que des anomalies du cœur droit. Un retard mental est observé chez 50 % des patients. La taille finale des garçons est de 162 cm, celle des filles de 152 cm.

Le syndrome de Cornelia de Lange comprend un retard de croissance dès la naissance, un retard mental, des sourcils fusionnés, un ptosis, des cils longs et courbés, une microgénie, un petit nez avec des narines ouvertes vers l'avant, des lèvres fines, des oreilles basses, une hypertrichose, une faible croissance des cheveux sur le front et le cou, une syndactylie, une mobilité limitée du coude, une asymétrie squelettique et une cryptorchidie.

Le syndrome de Silver-Russell comprend un retard de croissance intra-utérin, une asymétrie squelettique, un raccourcissement et une courbure du cinquième doigt, un visage triangulaire, des lèvres étroites avec des coins tombants, une puberté prématurée, une luxation congénitale des hanches, des anomalies rénales, un hypospadias et un retard mental (chez certains patients).

La progéria - syndrome de Hutchinson-Gilford - se caractérise par des signes de vieillissement prématuré qui se développent à partir de l'âge de 2 à 3 ans, avec une espérance de vie moyenne de 12 à 13 ans.

De nombreuses maladies chroniques sont associées à un retard de croissance important. L'hypoxie, les troubles métaboliques et l'intoxication prolongée empêchent les hormones régulant la croissance de produire leurs effets biologiques, malgré leurs concentrations suffisantes dans l'organisme. Dans ce cas, la croissance ralentit généralement dès l'apparition d'une maladie somatique, le développement sexuel est retardé et l'âge osseux est légèrement en retard par rapport à l'âge chronologique. Parmi ces maladies, on peut citer:

• maladies du système squelettique - achondroplasie, hypochondroplasie, ostéogenèse imparfaite, dysplasie mésolithique;
• maladies intestinales - maladie de Crohn, maladie cœliaque, syndrome de malabsorption, mucoviscidose du pancréas;
• troubles nutritionnels - carence en protéines (kwashiorkor), carence en vitamines, carence en minéraux (zinc, fer);
• maladies rénales - insuffisance rénale chronique, dysplasie rénale, néphronophtise de Fanconi, acidose tubulaire rénale, diabète insipide néphrogénique;
• maladies cardiovasculaires - malformations cardiaques et vasculaires, cardites congénitales et précoces;
• maladies métaboliques - glycogénoses, mucopolysaccharidoses, lipoïdoses;
• maladies du sang - drépanocytose, thalassémie, hypoplasie de l'anémie falciforme;
• maladies du système endocrinien - hypothyroïdie, dysgénésie gonadique, syndrome de Cushing, PPR, diabète sucré non compensé.

Traitement de nannisme hypophysaire chez un enfant.

En cas de déficit somatotrope, un traitement substitutif constant par hormone de croissance humaine est nécessaire. Depuis 1985, des préparations d'hormone de croissance recombinante sont utilisées. Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly) et Norditropin (NovoNordisk) sont homologuées. Leur indication est un déficit en hormone de croissance confirmé par des tests hormonaux. Le traitement du nanisme hypophysaire se poursuit jusqu'à la fermeture des zones de croissance ou l'atteinte d'une taille socialement acceptable. Cette taille est de 155 cm pour les filles et de 165 cm pour les garçons.

Contre-indications: néoplasmes malins, croissance progressive de tumeurs intracrâniennes.

Le critère d'efficacité du traitement du nanisme hypophysaire est l'accélération de la croissance de l'enfant. La première année, l'enfant grandit de 8 à 13 cm, puis de 5 à 6 cm par an. Le traitement par hormone de croissance n'accélère pas la maturation du squelette et la puberté débute à l'âge osseux approprié.

Chez les enfants atteints de panhypopituitarisme, en complément du traitement par hormone de croissance, un traitement substitutif par d'autres hormones est nécessaire: lévothyroxine sodique, glucocorticoïdes, desmopressine. En cas de déficit en gonadotrophines, des hormones sexuelles sont prescrites. Chez les enfants atteints de panhypopituitarisme et traités tardivement par hormone de croissance, une stimulation de la puberté est réalisée à un stade avancé afin d'exploiter pleinement le potentiel de croissance de l'enfant.

Prévoir

Un traitement substitutif par hormone de croissance et une administration opportune d'hormones thyroïdiennes, surrénaliennes et sexuelles assurent un pronostic favorable quant à la survie et à la capacité de travail des enfants atteints d'hypopituitarisme congénital. En cas de processus destructeurs acquis de l'hypophyse, le pronostic dépend de la nature du processus pathologique et des résultats de l'intervention chirurgicale.

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