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Maladie de Gaucher
Expert médical de l'article
Dernière revue: 12.07.2025
La maladie de Gaucher est une sphingolipidose résultant d'un déficit en glucocérébrosidase, qui entraîne le dépôt de glucocérébrosides et de ses composants. Les symptômes de la maladie de Gaucher varient selon le type, mais incluent le plus souvent une hépatosplénomégalie ou des modifications du système nerveux central. Le diagnostic repose sur le dosage des enzymes leucocytaires.
La maladie de Gaucher est une maladie autosomique récessive rare, décrite pour la première fois en 1882, qui touche principalement les Juifs ashkénazes. Il s'agit de la maladie de surcharge lysosomale la plus fréquente, causée par un déficit en enzyme bêta-glucocérébrosidase dans les lysosomes. Ce déficit entraîne l'accumulation du substrat enzymatique dans les cellules du système réticulo-endothélial de tout l'organisme, en particulier dans les cellules du foie, de la moelle osseuse et de la rate.
Il existe 3 types de maladie de Gaucher.
- Le type 1 (observé chez l'adulte, d'évolution chronique) ne s'accompagne pas de neuropathie; il s'agit de la forme la plus légère et la plus fréquente de la maladie (chez les Juifs ashkénazes: 1: 500-2 000). Le système nerveux central n'est pas affecté.
- Le type 2 (qui touche les enfants, évolution aiguë avec lésions neuronales) est rare. Outre les lésions viscérales, on observe des lésions mortelles massives du système nerveux. Les enfants meurent en bas âge.
- Le type 3 (juvénile, avec une évolution subaiguë avec atteinte neuronale) est également rare. Il se caractérise par une atteinte progressive et inégale du système nerveux.
Le polymorphisme de la maladie de Gaucher est dû à diverses mutations du gène structural de la glucocérébrosidase sur le chromosome 1, bien que des formes plus ou moins graves de la maladie puissent également être observées au sein d'un même génotype. Le rôle clé dans l'ampleur des lésions est attribué à la réaction des macrophages à l'accumulation de glucocérébroside, mais ses mécanismes demeurent inconnus. Cependant, une analyse complète des mutations génétiques spécifiques permet de prédire l'évolution clinique de la maladie selon les génotypes identifiés.
Une cellule de Gaucher typique mesure environ 70 à 80 µm de diamètre, est de forme ovale ou polygonale et possède un cytoplasme pâle. Elle contient au moins deux noyaux hyperchromatiques déplacés vers la périphérie, entre lesquels s'étendent des fibrilles parallèles. La cellule de Gaucher diffère sensiblement des cellules spumeuses de la xanthomatose ou de la maladie de Niemann-Pick.
Examen au microscope électronique. Le bêta-glucocérébroside accumulé, formé lors de la désintégration des membranes cellulaires, précipite dans les lysosomes et forme de longs tubes (20 à 40 mm) visibles au microscope optique. Des cellules similaires sont retrouvées dans la leucémie myéloïde chronique et le myélome, où le métabolisme du bêta-glucocérébroside est accéléré.
Symptômes de la maladie de Gaucher
Normalement, la glucocérébrosidase hydrolyse les glucocérébrosides pour former du glucose et des céramides. Des anomalies génétiques de l'enzyme entraînent une accumulation de glucocérébrosides dans les macrophages tissulaires lors de la phagocytose, formant ainsi des cellules de Gaucher. L'accumulation de cellules de Gaucher dans les espaces périvasculaires du cerveau provoque une gliose dans les formes neuropathiques. Trois types sont connus, différant par leur épidémiologie, leur activité enzymatique et leurs manifestations.
Le type I (non neuropathique) est le plus fréquent (90 % des patients).
L'activité enzymatique résiduelle est maximale. Les Juifs ashkénazes présentent le risque le plus élevé; la fréquence des porteurs est de 1/12. Le début de la maladie varie de l'âge de 2 ans à un âge avancé. Les symptômes et signes incluent une splénomégalie, des modifications osseuses (p. ex., ostéopénie, crises douloureuses, modifications ostéolytiques avec fractures), un retard de croissance, une puberté tardive et des ecchymoses. Les épistaxis et les ecchymoses secondaires à une thrombopénie sont fréquentes. Les radiographies montrent un élargissement des extrémités des os longs (déformation en fiole d'Erlenmeyer) et un amincissement de la plaque corticale.
Le type II (neuropathique aigu) est le plus rare et présente la plus faible activité enzymatique résiduelle. Les manifestations cliniques apparaissent dès la petite enfance. Les symptômes et signes incluent une atteinte neurologique progressive (par exemple, rigidité, convulsions) et le décès avant l'âge de deux ans.
Le type III (neuronopathie subaiguë) est intermédiaire en termes de fréquence, d'activité enzymatique et de gravité clinique. Les symptômes apparaissent dès l'enfance. Les manifestations cliniques varient selon le sous-type et incluent une démence et une ataxie progressives (Ilia), une atteinte osseuse et viscérale (Nib) et une paralysie supranucléaire avec opacité cornéenne (Shc). Si le patient survit à l'adolescence, il peut vivre longtemps.
Diagnostic de la maladie de Gaucher
Le diagnostic repose sur l'étude des enzymes des globules blancs. Le statut de porteur est identifié et les types sont différenciés grâce à une analyse des mutations. Bien qu'une biopsie ne soit pas nécessaire, les cellules de Gaucher sont des macrophages tissulaires chargés de lipides, présents dans le foie, la rate, les ganglions lymphatiques ou la moelle osseuse, et présentant un aspect caractéristique, ridé ou papyracé.
Diagnostic de la maladie de Gaucher
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Traitement de la maladie de Gaucher
L'enzymothérapie substitutive par glucocérébrosidase placentaire ou recombinante est efficace dans les types I et III; il n'existe aucun traitement pour le type II. L'enzyme est modifiée pour assurer un transfert efficace vers les lysosomes. Les patients recevant un enzymothérapie substitutive doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de leur taux d'hémoglobine et de plaquettes; d'une évaluation systématique de la taille du foie et de la rate par tomodensitométrie ou IRM; et d'une évaluation systématique des lésions osseuses par scintigraphie osseuse, absorptiométrie biphotonique à rayons X ou IRM.
Le miglustat (100 mg par voie orale trois fois par jour), un inhibiteur de la glucosylcéramide synthétase, réduit les taux de glucocérébroside (un substrat de la glucocérébrosidase) et constitue une alternative pour les patients qui ne peuvent pas recevoir de traitement enzymatique substitutif.
La splénectomie peut être efficace chez les patients souffrant d'anémie, de leucopénie ou de thrombocytopénie, ou si l'hypertrophie de la rate est source d'inconfort. Les patients anémiques peuvent également nécessiter des transfusions sanguines.
Traitement de la maladie de Gaucher
La greffe de moelle osseuse ou de cellules souches offre une solution curative aux patients atteints de la maladie de Gaucher, mais est considérée comme un dernier recours car la morbidité et la mortalité sont importantes.