Neutropénie congénitale

La neutropénie est définie comme une diminution du nombre de neutrophiles circulants du sang périphérique en dessous de 1500 / μL (chez les enfants âgés de 2 semaines à 1 an, la limite inférieure de la normale est de 1000 / μp). Une diminution des neutrophiles de moins de 1000 / μL est considérée comme un léger degré de neutropénie, 500-1 000 / mL - en moyenne, moins de 500 - un degré sévère de neutropénie (agranulocytose).

Attribuer neutropénie congénitale et acquise.

Les principales formes de neutropénie congénitale sont deux maladies rares associés à défaut primaire de la production de neutrophiles - neutropénie congénitale sévère (neutropénie congénitale grave - SCN) et la neutropénie cyclique (neutropénie cyclique - CN). Les résultats des études de génétique moléculaire de la dernière décennie indiquent un défaut génétique commun sous-tendant les deux maladies.

Neutropénie congénitale sévère

Pathogenèse

La neutropénie congénitale grave est un syndrome génétiquement hétérogène à transmission autosomique dominante. Les représentants de leur poloi tombent malades avec la même fréquence. Le défaut génétique le plus fréquent chez les patients atteints de SCN est une mutation du gène ELA2 (localisée sur le chromosome 19 p13.3), qui code pour l'élastase des neutrophiles ELA-2. Des mutations du même gène sont détectées avec une neutropénie cyclique. Lorsque les mutations SCN se produisent tout au long de la longueur du gène BLA2. À la suite du criblage moléculaire du gène ELA2, environ 30 mutations différentes ont été détectées chez les patients. L'élastase neutrophile, apparentée aux protéases à la xérine, est contenue dans les granules primaires des neutrophiles et est synthétisée au stade du promyélocyte. Le rôle exact de cette enzyme reste incertain, mais il est supposé que les promyélocytes avec élastase neutrophile mutante subissent une apoptose accélérée dans la moelle osseuse.

De plus, dans de rares cas de SCN, des mutations du GFII (facteur d'activation de l'élastase des neutrophiles) et du 6-CSFR, qui code le récepteur du G-CSF, sont détectées. Le syndrome de Kostmann (syndrome de Kostmann)

Le syndrome de Costman est un type de SCN qui a un type d'héritage autosomique récessif.

En 1956, R. Kostmann fut l'un des premiers à décrire le cas d'agranulocytose congénitale chez six enfants issus d'un mariage étroitement apparenté, à une famille suédoise avec un hérédité autosomique récessive tracée de la maladie. Chez tous les patients, la neutropénie était associée au bloc myélopoïétique au stade promyélocyte. En 1975, 10 autres cas ont été publiés en Suède. A l'heure actuelle, on ne connaît que le seul représentant de la "famille Costman" qui ait survécu, après 1975, cinq autres enfants sont nés.

Neutropénie liée à l'X (XLN)

Plusieurs cas de neutropénie liée à l'X ont été décrits dans la littérature. Chez deux de ces patients, une mutation du gène WASP a été retrouvée chez des patients atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich. Fait intéressant, malgré les mutations du même gène, les patients atteints de XLN n'ont pas de thrombocytopénie et d'autres signes du syndrome de Wiskott-Aldrich. On suppose que la mutation chez XLIM conduit à une activation constante de la protéine WASP. Cependant, la pathogenèse de la neutropénie n'est pas connue.

Les symptômes de la neutropénie liée à l'X

Les premiers signes de neutropénie congénitale sévère apparaissent dans les premiers mois de la vie. Dans la période néonatale, il peut y avoir des épisodes de fièvre non motivée, des foyers locaux d'infection bactérienne de la peau, du tissu sous-cutané, une cicatrisation prolongée de la plaie ombilicale, une omphalite purulente. Il y a une lymphadénite, une hépato-splénomégalie. Une manifestation typique de la maladie est la stomatite ulcérative sévère récurrente, la gingivite. Les patients souffrent d'otite purulente, d'infections sévères des voies respiratoires, de pneumonie à répétition, d'abcès pulmonaires, d'infections des voies urinaires, de tractus gastro-intestinal. Sans thérapie adéquate, se développent des processus septiques sévères, septicémie, abcès du foie, péritonite. Parmi les pathogènes typiques sont diverses souches de Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. En plus des manifestations infectieuses, le retard de croissance et le développement physique sont possibles.

Dans les tests sanguins dès les premiers mois de la vie il y a une neutronopie profonde, dans la plupart des cas la quantité de neutrophiles ne dépasse pas 200 / mL, même dans le cas d'une infection sévère. En règle générale, il existe une monocytose, une augmentation du nombre de plaquettes, une légère anémie. Le nombre total de leucocytes est souvent normal en raison de la monocytose. Dans le protéinogramme, il y a hypergammaglobulinémie, le taux de complément dans la plupart des cas est normal. Les anticorps antineutrophiles ne sont pas détectés. Dans l'étude de la fonction phagocytaire des neutrophiles, les paramètres du métabolisme du superoxyde sont proches de la normale, la capacité d'absorption et de digestion n'est pas violée. Contrairement aux donneurs sains, les neutrophiles des patients expriment CD64 + (récepteur FcyR1), l'expression du récepteur CD16 + FcyIII est réduite. La réponse à l'IL-8 est également diminuée.

Lors de l'étude de la moelle osseuse dans le contexte de l'hyperplasie myéloïde, un nombre accru de myéloblastes, une rupture de maturation au niveau des promyélocytes est détectée, l'éosinophilie survient souvent. L'examen cytogénétique révèle un caryotype normal des cellules de la moelle osseuse.

Tous les patients atteints de SCN courent un risque élevé de développer un syndrome myélodysplasique et une leucémie myéloblastique aiguë, mais la relation entre ces complications et le traitement par le G-CSF demeure incertaine. Compte tenu du registre français, qui comprend plus de 350 patients atteints de neutropénie sévère congénitale, le taux de transformation en leucémie myéloïde aiguë est d'environ 2% par an. Dans ce groupe de patients il n'y avait pas d'association de transformation maligne de la maladie avec l'âge, le sexe, la durée du traitement, la dose de G-CSF.

Ces données indiquent la nécessité d'un suivi continu des patients, y compris un examen clinique régulier, le suivi des indicateurs de laboratoire, des myélogrammes au moins une fois par an.

Traitement de la neutropénie liée à l'X

Les résultats des essais cliniques utilisant des corticostéroïdes, des médicaments androgène lithium, préparations d'immunoglobulines intraveineuses leur a montré des colonies de granulocytes inefficace facteur de stimulation (G-CSF) est appliqué depuis les années 80-s en retard et a grandement amélioré le cours de la maladie chez la plupart des patients. La dose quotidienne initiale est habituellement de 3-5 μg / kg, puis la dose efficace et la fréquence d'administration du médicament sont sélectionnées. Dans certains cas, une augmentation significative de la posologie est requise, atteignant 100 μg / kg par jour ou plus. Le suivi à long terme des patients recevant un traitement par G-CSF, suggère qu'il n'a pas observé le déclin de l'efficacité du traitement, associé à la formation d'anticorps et l'épuisement de la moelle osseuse. Parmi les effets secondaires se produisent le plus souvent un syndrome grippal, environ 5% des patients thrombocytopénie légère ou modérée. Cependant, dans certains cas, le traitement par le G-CSF est inefficace. De tels cas sont une indication pour la greffe de moelle osseuse, les cellules souches périphériques.

Une composante importante du traitement des patients est une antibiothérapie adéquate, prescrivant, entre autres, de manière prophylactique.

Prévision

L'évolution de la maladie est sévère, sans traitement adéquat, la plupart des patients meurent à un jeune âge, le taux de mortalité atteint 70%.

Neutropénie cyclique

La neutropénie cyclique fait également référence à des maladies rares et se caractérise par une diminution significative (inférieure à 200 / mL) du nombre de neutrophiles du sang périphérique, survenant à une fréquence d'environ 3 semaines. La fréquence dans la population est d'environ 1-2 cas pour 1 million. Les représentants des deux sexes tombent malades avec la même fréquence.

Pathogenèse de la neutropénie cyclique

La maladie survient sporadiquement ou a un mode de transmission autosomique dominant. Il est basé, comme mentionné ci-dessus, sur la mutation du gène ELA2. Dans les cas sporadiques de neutropénie cyclique, les mutations sont généralement localisées dans l'intron 4 du gène. L'apoptose accélérée des précurseurs neutrophiles, plus prononcée avec le SCN, est une caractéristique commune de ces maladies.

De nombreux aspects de la physiopathologie de ces maladies restent flous, en particulier, il n'y a pas d'explication précise du cycle neutropénique. On peut supposer que la cyclicité peut être observée dans les cas d'accélération modérée de l'apoptose, dans laquelle il n'y a pas de perte d'un nombre significatif de précurseurs, comme cela est observé avec SCN. Ainsi, un phénotype différent des maladies peut dépendre de mutations spécifiques qui provoquent le taux d'apoptose des progéniteurs myéloïdes.

On ne comprend pas très bien pourquoi la transformation en LMA survient uniquement avec une neutropénie congénitale sévère. Peut-être en réponse à une perte significative de myélocytes dans la moelle osseuse des patients SCN, une éjection plus intensive de cellules souches qui sont plus sensibles à la transformation leucémique se produit.

Les symptômes de la neutropénie cyclique

En comparaison avec une neutropénie congénitale sévère, la neutropénie cyclique a une évolution plus favorable. Les premiers signes de la maladie apparaissent dans la première année de vie. Le tableau clinique se caractérise par une récurrence avec une certaine périodicité d'infections bactériennes de localisation différente. La périodicité est de 14 à 36 jours, chez 70% des patients - 21 jours. Les épisodes de neutropénie durent généralement de 3 à 10 jours, après quoi le nombre de neutrophiles revient à des paramètres normaux ou subnormaux. Au cours de la neutropénie, le nombre de monocytes augmente. Chez les patients atteints de fièvre fébrile, il existe des lésions cutanées infectieuses et inflammatoires, des tissus cellulaires profonds, des lymphadénites, des paraproctites. Les lésions parodontales ulcéreuses lourdes se développent, la stomatite aphteuse, la glossite et la gingivite. Sont également impliqués divers départements des voies respiratoires, l'otite récurrente. Parmi les étiologique important trouvé: les agents pathogènes de la flore pyogènes infections opportunistes, les champignons, la plus grande menace à la vie est bactériémie anaérobie causée par Clostridium spp, est la cause de l'entérocolite destructrice, péritonite ..

Traitement de la neutropénie cyclique

La majorité des cas de neutropénie cyclique répondent à une thérapie au G-CSF, administrée à une dose de 2 à 3 mcg / kg par jour ou tous les deux jours (chez certains patients, deux fois par semaine). L'administration de G-CSF n'affecte pas la cyclicité de la maladie, mais peut réduire la durée des épisodes neutralisants et la sévérité de la neutropénie.

Contrairement aux patients présentant une neutropénie congénitale sévère, aucune transformation de la maladie en LMA n'a été notée.

En plus des formes décrites de neutropénie sévère congénitale, il existe un grand nombre de syndromes congénitaux, dont l'une des manifestations est la neutropénie.

Syndromes congénitaux individuels accompagnés de neutropénie

Syndrome	Type d'héritage	Gène	Image clinique
Syndrome d'IgM de Giler (HIGM1)	HS	Gr39	Immunodéficience combinée, neutropénie de sévérité variable (les formes cycliques sont des oocystes)
Dnaenogenesis réticulaire		Unknown	Immunodéficience combinée, neutropénie, anémie
Syndrome WHIM	AR	CXCR4	Hypogammaglobulinémie, neutropénie, verrues, infections bactériennes répétées
Syndrome de Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AR	LUMIÈRE	Neutropénie, albinisme, granules cytoplasmiques géants, infiltration lymphohistiocytaire, thrombocytopagie, fonction anormale des cellules NK
Syndrome de Schwamman-Damond (Weakman - Diamant)	AR		Neurotropénie, anémie aplasique, anomalies squelettiques, retard de croissance, insuffisance pancréatique
Le syndrome de Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropénie, souvent cyclique, cardiomyopathie, amnocidurie
Syndrome de Cohen dysmorphique	AR	COH1	Neutropénie retard mental,

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