Pathogénie du lupus érythémateux disséminé

Un trait distinctif de la pathogenèse du lupus érythémateux systémique - troubles de la régulation immunitaire, accompagnée d'une perte de tolérance immunologique aux antigènes du soi et le développement d'une réponse auto-immune avec des anticorps produktsirovaniem large spectre principalement à la chromatine (nucléosome) et ses composants individuels, avec de l'ADN natif et histones.

La base de troubles auto - immuns dans le lupus érythémateux systémique sont reliés entre eux deux processus: l' activation polyclonale des lymphocytes B dans la phase précoce de la maladie et la stimulation dépendant de T spécifiques d' un antigène de synthèse d'auto - anticorps. Chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique, une augmentation du nombre de lymphocytes B est notée, ce qui est en corrélation avec la présence d'une hypergammaglobulinémie; prolifération spécifique de l'antigène ou défaut congénital de leurs sous-types spécifiques, synthétisant des auto-anticorps spécifiques à un organe; diminution du nombre de tueurs naturels et de cellules T suppressives; une augmentation de la population de lymphocytes T CD4 ⁴ (aidants); violation des fonctions de signalisation des cellules immunitaires; hyperproduction de Th2-cytokines (IL-4, IL-6, IL-10); microchimérisme fœtal accru.

Il a été constaté que l'activation et la différenciation des cellules B stimulateur des lymphocytes régule B (stimulateur b-lymphcyte - BLyS). On croit que l'interaction entre le récepteur respectif et BLyS appartenant à la superfamille (TNF), joue un rôle important dans la pathogenèse du lupus érythémateux systémique, comme le montre l'expérience (chez les souris transgéniques surexprimant BLyS développent un syndrome lupique qui ressemble à un lupus érythémateux systémique chez l'homme).

Le principal lien dans la pathogenèse du lupus érythémateux systémique est la présence de défauts d'apoptose génétiquement déterminés ou induits (mort cellulaire programmée). La perturbation de la clairance des cellules apoptotiques (souvent avec des antigènes nucléaires exprimés à leur surface) et de leurs fragments détermine l'accumulation d'antigènes cellulaires dans le sang et les tissus cibles, ce qui facilite l'initiation d'une réponse immunitaire.

Le développement de nombreux symptômes du lupus érythémateux disséminé est associé à des lésions tissulaires causées par la formation d'anticorps et la formation de complexes immuns.

En cas d'atteinte rénale, les complexes immuns contiennent des antigènes nucléaires (y compris l'ADN), des anticorps antinucléaires se liant au complément (IgGl, IgG3) et de l'AT à l'ADN. Ces complexes sont formés dans le lit vasculaire ou sont formés in situ, où les anticorps se lient aux antigènes nucléaires associés aux composants glomérulaires ou aux antigènes glomérulaires natifs. La formation de dépôts dans la couche de membrane basale mésangium ou endothéliale, les complexes immuns activent le système du complément, ce qui entraîne la génération de facteurs chimiotactiques et la migration des leucocytes et les cellules mononucléaires. Ces cellules phagocytent les complexes immuns et libèrent des médiateurs (cytokines et activateurs de la coagulation sanguine) qui favorisent l'inflammation glomérulaire. Un processus inflammatoire chronique peut entraîner le développement de la sclérose et une réduction de la fonction rénale.

Avec la néphropathie membraneuse, des dépôts sont formés dans la couche sous-épithéliale et le complément est activé dans la région séparée des cellules circulantes dans le sang par la membrane basale. Protéinurie chez ces patients se développe à la suite de dommages aux cellules épithéliales, plutôt que l'inflammation active.

Des complexes immuns ont également été détectés lors immunofluorescence ou microscopie électronique dans la jonction dermo-épidermique, plexus choroïde, et d'autres. Dans le développement de vascularite, thrombocytopénie, leucopénie, anémie, lésions cérébrales peuvent jouer le rôle d'anticorps dirigés contre différents antigènes à la surface des cellules (leucocytes, érythrocytes, les thrombocytes, les cellules neuronales, etc.).

Inflammation immunitaire systémique dans le lupus érythémateux systémique peut également être associée à tsitokinzavisimym (IL-1 et TNF-a) des lésions endothéliales, l'activation des leucocytes et le système du complément, qui est d'une grande importance dans les organes affectés ne sont pas disponibles pour des complexes immuns, par exemple, du système nerveux central.

Les dernières années sont caractérisées par une attention accrue à un autre groupe d'auto-anticorps - les anticorps antiphospholipides, ainsi que les anticorps cytoplasmiques antineutrophiles. Ces derniers sont considérés comme l'un des mécanismes potentiels des dommages tissulaires associés aux anticorps dirigés contre l'ADN. Ils réagissent avec diverses enzymes cytoplasmiques, principalement avec la protéinase et la myéloperoxydase. Lors de l'interaction avec ce dernier, la dégranulation des neutrophiles, conduisant à des dommages aux cellules endothéliales, la production d'oxyde nitrique, augmente. Les complexes immunitaires, qui se fixent dans les tissus, provoquent l'activation du système du complément, la migration des neutrophiles, favorisent la libération de kinines, de prostaglandines et d'autres substances nuisibles aux tissus. Ces processus, à son tour, conduit à une variété de troubles de l'hémostase, le développement de la coagulation intravasculaire disséminée, thrombocytopénie immunitaire, syndrome multiple de microthrombogenesis, qui est caractéristique de lupus érythémateux systémique.

Les patients atteints de lupus érythémateux systémique augmentation de la fréquence des lymphocytes du sang de l'apoptose spontanée combinée à une capacité réduite à réparer et à des niveaux plus élevés de fond de défauts dans les défauts de type ADN et d'ADN peuvent devenir résistantes au signal d'apoptose; avec l'insécurité énergétique (ATP vidé les cellules) l'apoptose passe dans la nécrose. Il a été montré que l'inhibiteur de la topoisomérase (étoposide) induit des ruptures d'ADN double brin dans les lymphocytes humains non stimulés, déclenchant le mécanisme de l'apoptose lymphocytaire.

Sur le plan clinique, la forme discoïde prédominante (limitée, disséminée) et générale (aiguë, subaiguë, rarement - chronique), affectant principalement les organes internes, et les altérations cutanées ne sont pas toujours observées. Entre eux, les formes de transition sont possibles.

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Lupus érythémateux discoïde

Les principaux symptômes de la maladie sont l'érythème, l'hyperkératose folliculaire et l'atrophie cutanée. Emplacement préféré - une personne dont les contours dans leurs contours ressemblent souvent à un «papillon». Espèces cliniques: l'érythème centrifuge, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, séborrhéique, verruqueux, papillomateux, diskhromicheskaya, un pigment, hémorragique, tumeur, tuberculoid. B.M. Pashkov et al. (1970) a identifié trois formes de lupus érythémateux sur la muqueuse buccale: une exsudative typique, congestive et érosive-ulcéreux.

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Pathomorphologie du lupus érythémateux discoïde

Les principales caractéristiques histologiques de lupus érythémateux discoïde sont hyperkératose, l'atrophie couche de Malpighi, la dégénérescence hydropique des cellules de la couche basale, un œdème avec une vasodilatation, une extravasation parfois des érythrocytes derme supérieur et la présence de lymphocytes focaux, principalement, infiltrer, qui sont situés principalement autour des appendices de la peau. Il convient de noter que l'existence de toutes ces caractéristiques n'est pas toujours possible,, le gain d'ailleurs l'un d'eux conduit à l'apparition de variétés cliniques d'une certaine forme de lupus.

Dans la période aiguë de la maladie il y a un œdème aigu du derme, une expansion du sang et des vaisseaux lymphatiques qui forment les lacs lymphatiques. Les parois des capillaires sont édaphiques, parfois elles peuvent révéler de la fibrine, des extravasités d'érythrocytes, parfois importantes, sont possibles. Infiltrats inflammatoires et le caractère essentiellement lympho avec un mélange de granulocytes neutrophiles, situé à la fois périvasculaire et périfolliculaires pénètrent souvent la gaine épithéliale des cheveux. Ceci est accompagné par la vacuolisation des cellules basales, ainsi que les glandes sébacées, le collagène et les fibres élastiques dans les places de l'infiltration, en général, détruites. Les changements dans l'épiderme de nature secondaire et dans les stades initiaux ne sont pas particulièrement prononcés; il n'y a qu'une petite hyper- et parakératose. Les modifications œdémateuses sous la forme de vacuolisation des cellules de la couche basale, au contraire, sont exprimées de manière significative et sont le signe pronostique de cette maladie même dans les étapes initiales du processus.

Dans les stades chroniques du lupus érythémateux discoïde, les changements sont plus prononcés et typiques. La pufféfaction du derme diminue; Les infiltrats, conservant la localisation perpvasculaire et périfolliculaire, sont principalement constitués de lymphocytes. Parmi lesquels les plasmocytes sont trouvés. Les follicules pileux sont atrophiques, il n'y a pas de poils, à leur place il y a des masses cornées. Les parois des capillaires sont épaissies, homogénéisées. CHEC-positif. Les fibres de collagène dans le domaine des infiltrats ainsi. Comme dans la forme aiguë, les fibres plastiques avec des phénomènes de condensation dans les régions sub-épidermiques sont détruites. Dans l'épiderme - hyperkératose avec la présence de bouchons cornés dans les creux et la bouche des follicules pileux (hyperkératose folliculaire), ainsi que le gonflement et vacuoles des cellules de la couche basale qui pathognomonique de la maladie. Couche malpighien peut être de différentes épaisseurs, mais surtout il est amincie en lissant les excroissances de l'épiderme. La plupart des cellules épidermiques ont un aspect oedémateux avec des noyaux colorés pâles; en règle générale, l'hyperkératose nettement marquée, avec les formes verruqueuses - la papillomatose. Souvent, deux types de corps colloïdaux ou hyalines (Civatte de taureau) ronde ou ovale, eosinophile, un diamètre de 10 microns. Tau premier type sont formées par des modifications dégénératives des cellules de l'épiderme se trouvent dans le bol couche basale ou le derme de la papille de produire le second veau de type lors du changement de la membrane basale. Les deux types de gels hyalines diastazorezistentnye PAS-positif donnent la réaction d'immunofluorescence directe, comprennent IgG, IgM, IgA, complément et fibrine.

Variétés de lupus érythémateux discoïde dépendent de la sévérité d'un trait de maladie particulière. Ainsi, en érythémateuses plus fréquentes épidémies dégénérescence hydropique des cellules de la couche basale et un œdème cutané, une hémorragie donner du caractère de foyers hémorragiques, l'apparition dans le derme supérieur d'une grande quantité de résultat de la mélanine dans l'incontinence elle affecte les cellules basales provoque la pigmentation, etc.

Lorsque la forme tumorale est histologiquement, l'hyperkératose se trouve avec une parakératose focale et des bouchons cornéens dans les estuaires élargis des follicules pileux. Couche de Malpighi est atrophique, dans les cellules basales - dystrophie vacuolaire. Dans le derme - un œdème prononcé et télangiectasie, infiltrats lymphocytaires denses, localisés foyers dans l'épaisseur du derme et du tissu sous-cutané. Dans cet infiltrat dense, il existe toujours des centres dits réactifs ressemblant à des structures de ganglions lymphatiques, constitués de cellules ayant de gros noyaux de chromatine pauvres. Dans ces centres, il peut y avoir des cellules géantes et des figures de mitose. L'infiltration avec les phénomènes d'épidermotropisme envahit les structures folliculaires. La membrane basale est épaissie, le réseau élastique est dilué. Avec immunofluorescence directe dans la zone de la membrane basale, les dépôts IgG, IgM sont déterminés. Composants C3 et C1q du complément.

Changements de l'épiderme à la forme de lupus érythémateux discoïde devraient differenpirovat de ceux en le lichen plan, particulièrement prononcée dystrophie vacuolaire couche banal de l'épiderme et qui est formée sous-épidermiques blister. Dans ces cas, vous devez prêter attention aux changements caractéristiques de l'épiderme dans le lichen plan, excroissances épidermiques qui prennent la forme de « dents de scie ». Les changements dans le derme peuvent ressembler à des lymphocytes Mordechai Spiegler-Fendt et de l'infiltration lymphocytaire Esnera-Kanofa. Cependant, avec une infiltration lymphocytaire et limfotsitomy infiltrent aucune tendance placée autour des follicules pileux, en outre, dans ces maladies dans les infiltrat fréquentes cellules immatures, alors que limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt entre lymphocytes nombreux histiocytes, parfois dans l'infiltrat trouvé des centres lumineux ressemblant à des centres de germenativnye de lymphe follicules. Lorsque l'infiltration lymphoïde infiltrat dermique Esnera-Kanofa est différent de tel dans les premiers stades de lupus. Dans ces cas, la microscopie diagnostic différentiel d'immunofluorescence est utilisée pour détecter les immunoglobulines et les tests de détection de circulation des cellules LE.

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Lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé est caractérisé par des lésions multiples, semblables à celles de la forme discoïde. Plus souvent que dans le cas de la forme discoïde, les signes d'atteinte des organes internes sont révélés, il existe une forte probabilité de développement du processus systémique.

Patomorphologie

Les changements sont beaucoup plus prononcés que sous la forme discoïde. Surtout une atrophie de l'épiderme très nette, une dégénérescence vacuolaire des cellules de la couche basale et un œdème du derme qui, dans certains cas, entraîne la formation de fentes sous-épidermiques et même de cloques. L'infiltrat inflammatoire a un caractère diffus, sa composition est similaire à celle de la forme discoïde chronique. Changements fibrinoïdes plus importants dans les fibres de collagène.

Histogenèse

étude immunohistochimique de l'infiltration lymphocytaire avec le lupus érythémateux discoïde avec des anticorps monoclonaux a montré que la majorité des patients sont des macrophages épidermiques OKT 6-positives et HLA-DP-positives activées T-lymphocytes. Fondamentalement -populyatsii détecter lymphocytes T CD4 +, les cellules CD8 + ont été détectées principalement dans l'épiderme dans la zone de kératinocytes basaux endommagés. Il souligne le rôle des facteurs génétiques dans la pathogenèse du lupus érythémateux discoïde. Ainsi, V. Voigtlander et al. (1984) ont trouvé que dans les formes familiales de cette maladie, une carence en C4 était détectée chez les patients et chez les parents sains.

Lupus érythémateux profond

Lupus érythémateux profond (sinus lupus panniculite) est rare, n'a pas tendance à passer à une forme systémique. Cliniquement caractérisée par la présence d'une ou plusieurs formations musculaires denses et profondes, la peau sur laquelle il n'y a pas de changement ou la couleur stagnante-cyanosique. Les foyers sont situés principalement dans la région des épaules, des joues, du front, des fesses, il y a longtemps, calcification possible. Après la régression, une atrophie profonde de la peau reste. Habituellement, ils détectent simultanément les foyers typiques de lupus érythémateux discoïde. Il se développe principalement chez les adultes, mais il peut également se produire chez les enfants.

Patomorphologie

Épiderme habituellement sans aucun changement, dans la couche papillaire du derme, petits infiltrats lymphohistiocytaires périvasculaires. Dans certaines régions, les lobes graisseux sont presque complètement nécrotiques, l'homogénéisation et l'hyalinose des fibres stromales du collagène sont notées. Il y a en outre des foyers de transformation mucoïde et des infiltrats lymphohistiocytaires focaux denses, parmi lesquels se trouvent un grand nombre de plasmocytes, parfois des granulocytes éosinophiles. Zones identifiées constituées des restes de cellules nécrotiques. Les vaisseaux sont infiltrés par les lymphocytes et les histiocytes, les artérioles individuelles avec les phénomènes de la nécrose fibrinoïde. La méthode d'immunofluorescence directe a révélé des dépôts des composants du complément IgG et C3 dans la zone de la membrane basale de l'épiderme et de l'épithélium folliculaire.

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Lupus érythémateux disséminé

Lupus érythémateux systémique - maladie dure procédure touchant divers organes et systèmes internes (néphrite lupique, polysérosite, l'arthrite et d'autres.). Changements de la peau polymorphes: le type érythème centrifuge rozhepodobnoy rougeur du visage, érythémateuses, urticaire, eritemato, eritemato-squameuses, marbré, les éléments nodulaires. L'éruption peut ressembler à l'écarlate, le psoriasis, la séborrhée, toksikodermicheskie, souvent composante hémorragique sont parfois formées des bulles au érythème polymorphe exsudative. La capillarite sur la peau des mains, surtout au bout des doigts, est caractéristique. Il y a leucopénie, hypergammaglobulinémie, thrombocytopénie, altération de l'immunité cellulaire, cellules LE, facteur antinucléaire. Les enfants dont les mères souffert d'un lupus érythémateux systémique, dans la période néonatale peuvent être des plaques érythémateuses limitées ou confluentes sur le visage, rarement sur d'autres parties du corps, disparaissent habituellement à la fin de la 1ère année de vie et en laissant les changements de la peau dyschromia ou atrophique. Avec l'âge, ces enfants peuvent développer un lupus érythémateux disséminé.

Patomorphologie

Dans les étapes initiales du processus, les changements dans la peau sont non spécifiques et doux. Plus tard, dans les centres d'histologie plus développés ressemble que lorsque le lupus érythémateux discoïde, mais avec des changements plus prononcés dans le collagène et la substance sol du derme. Atrophie de l'épiderme, hyperkératose modérée et la dégénérescence vacuolaire des cellules de la couche basale, tranchantes parties supérieures œdème du derme vu souvent extravasates érythrocytes périvasculaire lympho infiltrats. Dans les foyers fortement œdémateuses et érythémateuses sont le dépôt de fibrine, sous la forme d'une masse d'éosinophiles homogènes, qui sont situés dans la substance fondamentale, et autour des capillaires (fibrinoid). Des masses similaires peuvent être situées plus profondément, parmi les fibres de collagène gonflées et homogénéisées. La prolifération diffuse des histiocytes et des fibroblastes est notée. Pour le lupus érythémateux systémique caractérisée gonflement mucoïde de la substance de base du derme, les fibres de collagène et les parois des vaisseaux sanguins. Dans l'étape de gonflement des fibres de collagène mucoïdes épaissir, devenant picrofucsin de coloration basophile coloré en jaune, le bleu de toluidine - rose (métachromasie). Par la suite vient la désorganisation du tissu conjonctif plus profond - gonflement fibrinoid, qui est basé sur la destruction du collagène et de matériel intercellulaire, accompagné de rupture brutale de la perméabilité vasculaire. Fibre modifiée Azan peint en rouge, en raison de l'imprégnation des protéines plasmatiques, parfois mélangés avec de la fibrine, ils fortement argyrophiles et exprimer PAS-réaction. Des changements de fibroïdes peuvent également se produire dans les parois des vaisseaux. Des changements similaires existent dans la couche de graisse sous-cutanée, où la dystrophie mucoïde focale se développe avec une infiltration lymphocytaire réactive. Trabécules qui séparent les lobules du tissu adipeux, épaissie, œdémateux, avec les phénomènes de terminaison fibrinoid. Les modifications du tissu sous-cutané sont similaires à celles du lupus érythémateux rouge foncé et sont appelées «lupus-panniculite». Pagmonognomichnymi sont des changements dans les vaisseaux de la peau, qui sont similaires à ceux dans les organes internes. Certains chercheurs ont observé dans le lupus érythémateux systémique vascularite proliférative et destructrice avec l'infiltration de la paroi vasculaire par les lymphocytes, plasmocytes et histiocytes, certains d'entre eux - le phénomène de la sclérose en plaques et pyknose. V.V. Serov et al. (1974) ont étudié les vaisseaux rénaux par microscopie électronique, et a constaté des changements significatifs dans la membrane basale glomérulaire des capillaires ( « transformation membraneuse ») associée à la présence de dépôts de complexes immuns sous-endothéliales. Dans certains cas, une image histologique de la vascularite leucoclaste est notée. En particulier dans les foyers de type urticaro. Les phénomènes occasionnels de l'atrophie dans le lupus érythémateux systémique sont très semblables cliniquement et histologiquement avec l'atrophie maligne papulose de Legos.

Les éruptions bulleuses du lupus érythémateux sont très difficiles à différencier des diverses dermatoses bulleuses, surtout si le cours du lupus rouge est relativement calme. La différenciation d'un pemphitoïde ne peut être basée que sur des données immunohistochimiques. Par la méthode d'immunofluorescence directe, les dépôts des composants du complément IgG et C3 sont situés linéairement sur la membrane dermo-épidermique, à savoir dans la plaque basale, et non dans la lamina lucida. Dans une étude immuno-électronique, des dépôts d'IgA et d'IgG ont été trouvés près de la membrane basale dans la zone des fibrilles fixatrices, caractéristique du lupus érythémateux disséminé.

Histologiquement, l'épiderme est atrophique, l'hyperkératose avec des bouchons de corne dans la bouche des follicules pileux, la vacuolisation des cellules de la couche basale. Le derme est fortement oedémateux, surtout dans sa moitié supérieure avec la formation dans ces places de cloques remplies de filaments de fibrine. Des changements similaires sont observés près des follicules pileux atrophiques.

Histogenèse

Comme mentionné, le lupus - une maladie auto-immune, dans ce cas, a révélé à la fois humorale et des lymphocytes T (un défaut de cellules T suppressives) troubles. Peuvent servir Antigènes une variété de tissus et des structures cellulaires .: collagène, ADN, ARN, nucléoprotéines, histones, cardiolipine, ribosomes, etc. Anticorps importance La plupart de diagnostic contre l'ADN. Il a été révélé que la détermination des anticorps contre l'ADN dénaturé (ADNss) - une méthode très sensible, et contre l'ADN natif (ADNn) - une méthode plus spécifique, mais moins sensible pathognomonique du LED. Avec moins de fréquence et de la variabilité en fonction de la forme et l'activité du processus sont identifiés des anticorps aux petites ribonucléoprotéines nucléaires et cytoplasmiques (Ro (SS-A), Sm, La (SS-B)). La formation de complexes immuns se déposent dans les parois des petits vaisseaux et de la membrane basale de l'épiderme, l'inhibition de lymphocytes T, principalement en raison de l'activation T-suppresseur des cellules B, l'association avec d'autres maladies auto-immunes, y compris la peau (dermatite herpétiforme, pemphigoïde), confirmer également le développement de l'inflammation de la peau avec cette maladie sur une base immunitaire. De plus, BS Andrews et al. (1986) trouvés dans les lésions diminution du nombre de macrophages de l'épiderme, réduit l'expression de HLA-DR-antigène sur la surface des cellules epitheliales et la prévalence parmi les cellules infiltrat de cellules T auxiliaires, une augmentation du nombre de macrophages mononucléaires avec détection occasionnelle de cellules B. La raison de l'apparition d'auto-anticorps n'est pas établie. Sur le rôle de la prédisposition génétique avec un autosomique possible dominante suggère des cas familiaux, y compris le développement de la maladie chez les jumeaux, le lupus érythémateux association et ses formes individuelles avec certains marqueurs génétiques tels que HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 et al., déficit héréditaire de certains composants du complément, en particulier C2 et C4, la détection des troubles immunitaires chez des parents en bonne santé. On suppose le rôle d'une infection chronique, l'émergence d'auto-antigènes sous l'influence du rayonnement ultraviolet et d'autres effets indésirables, les produits pharmaceutiques (gidrolizina, procaïnamide, izotiazid, pénicillamine, griséofulvine, la réserpine, la méthyldopa, les contraceptifs, etc.), la présence de mutations dans les cellules souches de la série lymphoïde génétiquement personnes prédisposées. La valeur de la perturbation du métabolisme des nucléotides est montrée. Il est à noter à l'apparition de troubles de dysfonctionnements neuroendocrines, et en particulier hyperestrogenia surrénalienne hypofonctionnement. V.K. Podymov (1983) donne l'insuffisance de la valeur de base N-acétyltransférase et l'inhibition liziloksilazy. Peut-être, il peut être l'un des facteurs qui contribuent au développement de lupus érythémateux systémique, provoquées par des médicaments. Style de lupus érythémateux cutané subaigu peut circuler syndrome paranéoplasique.