Ce n'est pas un effet secondaire du médicament, mais la grippe elle-même: une vaste étude a réhabilité l'oseltamivir chez les enfants

Depuis deux décennies, un débat fait rage pour savoir si l'oseltamivir (Tamiflu), un médicament antiviral, déclenche des « événements neuropsychiatriques » chez les enfants, allant de la confusion aux hallucinations, ou si le virus de la grippe lui-même en est responsable. Une étude à grande échelle menée à Vanderbilt a apporté une réponse: chez les enfants grippés, le traitement par oseltamivir est associé à une réduction d'environ 50 % du risque d'événements neuropsychiatriques graves, tandis que chez les enfants ayant pris ce médicament à titre prophylactique sans avoir contracté la grippe, le risque n'est pas supérieur à la valeur initiale. Autrement dit, c'est la grippe, et non le Tamiflu, qui est à l'origine du risque. L'étude est publiée dans JAMA Neurology.

Contexte de l'étude

Depuis les épidémies saisonnières et de grippe aviaire des années 2000, les pédiatres se posent une question alarmante: pourquoi certains enfants développent-ils des convulsions, une confusion, des épisodes psychotiques et des changements brusques de comportement en contexte grippal – à cause du virus ou du traitement? La grippe elle-même peut affecter le système nerveux (convulsions fébriles, encéphalopathie, troubles psychiatriques post-infectieux), et le risque est accru en cas de forte fièvre, de déshydratation et de cascade inflammatoire. Dans ce contexte, des cas d'événements neuropsychiatriques chez des enfants traités par oseltamivir ont été rendus publics, et ce médicament a acquis la réputation d'être potentiellement « dangereux pour le cerveau ».

D'un point de vue pharmacologique, l'oseltamivir n'a pas de cible neuropsychiatrique évidente: c'est un promédicament qui bloque la neuraminidase virale et dont la pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique est limitée aux doses standard. Mais l'épidémiologie clinique connaît l'effet des « indications mixtes »: les patients les plus sévères sont souvent traités plus activement, ce qui signifie que leur risque initial de complications est plus élevé, quel que soit le traitement. D'où le dilemme: si un enfant développe des convulsions ou des hallucinations au deuxième ou troisième jour de la grippe sous Tamiflu, cela ne prouve pas la causalité; la maladie et son contexte inflammatoire pourraient eux-mêmes avoir déclenché l'événement.

Pour trancher, nous avons besoin de cohortes importantes et bien conçues, avec une « correspondance temporelle » précise: comparer les enfants pendant les périodes avec et sans grippe confirmée; parmi ceux qui sont tombés malades, comparer ceux qui ont reçu de l’oseltamivir à ceux qui ne l’ont pas reçu; examiner séparément les traitements prophylactiques chez les contacts non infectés. Les critères d’évaluation stricts (hospitalisations/consultations aux urgences pour convulsions, encéphalite, psychose, comportement suicidaire) sont également importants, tout comme les méthodes qui minimisent les erreurs systématiques (autosurveillance chez un même patient, en tenant compte des comorbidités, de l’âge et de la saison).

La pratique pédiatrique a un besoin urgent d'une telle réponse: les parents et certains médecins reportent parfois le traitement en raison de vieilles histoires d'horreur, alors que c'est la suppression précoce de la réplication virale qui réduit potentiellement le risque de complications, notamment neurologiques. S'il est prouvé que la grippe elle-même est la principale cause des événements neuropsychiatriques chez l'enfant, et que le traitement antiviral n'augmente pas, mais réduit, ce risque, cela renforcera les recommandations d'administration précoce et contribuera à lever la stigmatisation qui entoure ce médicament.

Qu'est-ce qui a été montré exactement

• La grippe elle-même augmente le risque de complications neuro- et psychiatriques chez les enfants par rapport aux enfants qui n’ont pas eu la grippe.
• Chez les personnes atteintes de grippe, le traitement par oseltamivir a réduit le risque d’événements neuropsychiatriques graves d’environ la moitié par rapport à l’absence de traitement.
• L’administration prophylactique d’oseltamivir à des enfants non grippés n’a pas augmenté le risque par rapport à la valeur initiale.

Comment l'étude a été menée

L'étude de cohorte rétrospective a porté sur 692 295 enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans, assurés par le système Medicaid du Tennessee (observation: 2016-2020). Durant la période d'observation, 1 230 événements neuropsychiatriques graves ont été recensés (898 neurologiques et 332 psychiatriques). Les événements « graves » comprenaient, par exemple, des convulsions, des encéphalites, des troubles de la conscience, des troubles du mouvement, ainsi que des comportements suicidaires ou autodestructeurs, des psychoses/hallucinations et des troubles sévères de l'humeur.

• Conception et conclusions des auteurs (résumé PubMed): Pendant les périodes de grippe, l'oseltamivir est associé à un risque réduit d'événements neuropsychiatriques graves; les résultats soutiennent l'utilisation du médicament pour la prévention des complications de la grippe.

Pourquoi c'est important - et ce qui va changer dans la pratique

• Soulager une crainte de longue date. Pendant des années, l'emballage du Tamiflu comportait un avertissement « bordé noir » concernant de possibles effets neuropsychiatriques. De nouvelles données suggèrent que c'est la grippe, et non le médicament, qui est en cause, et que le traitement protège réellement.
• Ne retardez pas le traitement. En cas de suspicion de grippe chez un enfant (en particulier issu d'un groupe à risque), l'instauration précoce d'un traitement par oseltamivir peut réduire le risque de complications neurologiques/psychiatriques.
• Respect des recommandations. Les auteurs soulignent que cela renforce la position des communautés professionnelles (dont l'AAP) sur la prescription d'antiviraux contre la grippe chez l'enfant.

Faits et chiffres à retenir

• 692 295 enfants de 5 à 17 ans; 4 années d'observation (2016-2020).
• 1 230 événements neuropsychiatriques graves au cours de la période (≈900 neurologiques et 330 psychiatriques).
• Chez les patients atteints de grippe, l’oseltamivir réduit le risque de tels événements d’environ 50 % par rapport à l’absence de traitement.

Contexte de la saison 2024/25

De nombreux centres ont signalé des complications neurologiques plus fréquentes et plus graves de la grippe chez les enfants au cours de la dernière saison (notamment des convulsions et une encéphalopathie nécrosante) - un autre argument pour ne pas retarder le traitement antiviral en cas de suspicion clinique.

Nuances et limites

• Conception observationnelle: l'idéal est l'ECR, mais ici ils ont utilisé de grandes données du monde réel; une confusion résiduelle est possible.
• Généralisabilité: cohortes - Tennessee Medicaid; les résultats doivent être confirmés dans d'autres États/pays et populations assurées.
• Événements rares ≠ risque nul: Comme pour tout médicament, des réactions individuelles sont possibles; la surveillance des symptômes est essentielle. (Mais de nouvelles données suggèrent qu'en moyenne, la balance penche clairement en faveur du traitement.)

Que doivent faire les parents?

• Contactez votre pédiatre dès les premiers signes de symptômes grippaux – il est préférable de commencer dans les 48 premières heures.
• N'arrêtez pas le traitement à cause des « histoires d'horreur » du Tamiflu: les preuves montrent un effet protecteur sur le système nerveux.
• Surveillez l’état de votre enfant comme pour toute maladie/médicament (somnolence, crises, comportement) – si vous êtes inquiet, demandez de l’aide.

Commentaire des auteurs

Les auteurs concluent sans détour: la source du risque est la grippe elle-même, et non l’oseltamivir. Dans leur cohorte d’enfants dont la grippe a été confirmée cliniquement ou en laboratoire, l’oseltamivir était associé à une diminution d’environ 50 % du risque d’événements neuropsychiatriques graves, tandis qu’une utilisation prophylactique sans grippe n’augmentait pas le risque par rapport à la valeur initiale. Selon l’équipe, ces résultats plaident en faveur de l’utilisation de l’oseltamivir pour prévenir les complications de la grippe chez les patients pédiatriques.

Ce que les auteurs soulignent séparément:

• Trois observations prises ensemble ne soutiennent pas l’hypothèse d’une « provocation » des événements par le médicament lui-même: (1) les périodes de grippe sont associées à une augmentation du risque; (2) pendant la grippe, le traitement est associé à une diminution du risque; (3) sans grippe, l’oseltamivir prophylactique n’augmente pas le risque.
• Signification pratique: en cas de suspicion clinique de grippe chez un enfant, il ne faut pas retarder le traitement, en particulier dans les groupes à risque; les inquiétudes concernant les « effets secondaires neuropsychiatriques » ne doivent pas interférer avec une administration en temps opportun.
• Limites de conception: Il s’agit d’une étude observationnelle, bien que portant sur une base très large (≈692 000 enfants; 1 230 événements graves). Des facteurs de confusion résiduels sont possibles; les auteurs préconisent donc une réplication dans d’autres populations. Des réactions individuelles rares ne peuvent être exclues; l’observation clinique reste obligatoire.

La position finale du groupe: « Nos données sont cohérentes avec le fait que la grippe augmente le risque d'événements neuropsychiatriques graves et que l'oseltamivir protège contre eux » - et cela devrait guider les médecins et les parents dans la prise de décisions pendant la saison de la grippe.

Conclusion

Les mégadonnées issues du « monde réel » ont dissipé un vieux mythe: l'oseltamivir ne provoque pas de troubles neuropsychiatriques chez les enfants; au contraire, en cas de grippe, il réduit leur risque de moitié environ. Cela signifie que le principal danger provient du virus lui-même, et un traitement antiviral administré rapidement est l'un des moyens efficaces de le réduire.

Source (étude originale): Grippe avec et sans traitement par oseltamivir et événements neuropsychiatriques chez les enfants et les adolescents, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995