Découverte du premier mécanisme de déficience cognitive dans la schizophrénie

L'histoire classique de la schizophrénie est celle des « neurones et des synapses ». Mais de plus en plus de preuves suggèrent que la substance blanche est également affectée, c'est-à-dire les oligodendrocytes, les cellules qui myélinisent les axones et soutiennent le métabolisme des neurones. Des chercheurs munichois et leurs collègues ont abordé le problème « par les deux bouts »: d'une part, ils ont cultivé des oligodendrocytes et leurs précurseurs à partir de cellules pluripotentes induites humaines (hiPSC) et ont étudié l'impact du risque génétique de schizophrénie sur eux. D'autre part, ils ont constitué une cohorte clinique « translationnelle » et sélectionné des patients en fonction des signes IRM de troubles de la substance blanche. Le résultat, en termes simples: la génétique de la schizophrénie est associée à des troubles du programme oligodendrocyte, et chez les patients présentant une substance blanche « défectueuse », leurs oligodendrocytes iPSC déjà en culture présentent une apparence et un comportement différents: plus ramifiés et avec un programme de signalisation/prolifératif altéré.

Contexte de l'étude

Pendant longtemps, la schizophrénie a été considérée principalement comme un trouble « neuro-synaptique ». Cependant, de vastes projets d'IRM ont montré que les patients présentent une altération généralisée de la substance blanche. Le profil d'IRM de diffusion (diminution de la FA, augmentation de la DR) s'explique principalement par des troubles de la myélinisation. Ceci est également important en termes de chronologie: la formation active de la substance blanche se produit de la petite enfance à l'adolescence et s'achève au début de l'âge adulte, au moment même où la plupart des personnes ressentent leurs premiers symptômes. Cela signifie que non seulement les neurones, mais aussi les oligodendrocytes (OL), cellules « myélinisatrices », qui déterminent la vitesse de conduction et la cohérence des réseaux, peuvent participer à la pathogenèse.

Cette hypothèse est étayée par des études post-mortem et des données « omiques » supplémentaires: dans la schizophrénie, on décrit une diminution du nombre d'OL, des modifications de l'expression des gènes de la « myéline », des modifications morphologiques et même un déséquilibre des lipides de la myéline; et une déficience en myéline est associée à des troubles cognitifs et à un ralentissement du traitement de l'information. Autrement dit, une partie du syndrome pourrait provenir de l'extrémité blanche, par un défaut de soutien des oligodendrocytes et de myélinisation des voies de conduction.

Génétiquement, la schizophrénie est une maladie polygénique à forte hérédité. Les premières analyses GWAS ont révélé un enrichissement important au niveau des ensembles neuronaux, mais de plus en plus de données suggèrent une contribution de l'oligodendrolignée. La question clé se pose: est-elle secondaire aux neurones ou partiellement autonome? Il est difficile de tester ce phénomène dans des tissus humains vivants; c'est pourquoi des modèles de cellules souches embryonnaires pluripotentes induites (iPSC) avec différenciation ciblée en précurseurs et en oligodendrol matures sont utilisés (notamment des protocoles accélérés avec surexpression de SOX10/OLIG2/NKX6.2, l'approche dite SON). Ces systèmes nous permettent d'observer directement comment le risque génétique « retombe » sur le programme oligodendrol.

Un nouvel article paru dans Translational Psychiatry comble ces lacunes: les auteurs montrent que les signatures transcriptionnelles iPSC-OL/OPC sont enrichies dans les associations GWAS de schizophrénie, et que chez les patients présélectionnés pour des anomalies importantes de la substance blanche sur DTI, leurs propres iPSC-OL en culture présentent une morphologie hyperramifiée et des voies de signalisation/prolifération perturbées. Cette étude soutient la contribution cellulaire autonome de l'OL et suggère une approche pratique: stratifier les sous-types de patients par DTI/matière blanche et tester des interventions « myélinocentriques » précisément là où l'axe oligodendrocyte est le plus vulnérable.

Comment cela a-t-il été testé?

Français Les auteurs ont comparé les transcriptomes de leurs hiPSC-oligodendrocytes/OPC avec des données de cellules individuelles issues de tissus humains post-mortem et ont généré des ensembles de gènes par stades de différenciation; ils ont ensuite procédé à un enrichissement compétitif en utilisant les statistiques GWAS groupées de la schizophrénie (outil MAGMA). En parallèle, une IRM du tenseur de diffusion a été réalisée dans une cohorte clinique (N = 112) de personnes atteintes de schizophrénie et de témoins sains, et les participants ont été stratifiés selon le degré d'altération de la substance blanche à l'aide de paramètres DTI; des cellules cutanées/sanguines ont été prélevées dans le sous-groupe présentant une altération sévère, reprogrammées en hiPSC et différenciées en oligodendrocytes (patients N = 8, témoins N = 7). La morphologie (ramification, longueur des branches, nombre de nœuds) et le transcriptome ont été évalués dans ces cellules « personnalisées ».

Principaux résultats

• Les signatures oligodendrocytaires sont enrichies dans la génétique de la schizophrénie. Les profils hiPSC-OPC/OL étaient bien corrélés avec les données post-mortem humaines, et leurs ensembles de gènes ont montré un enrichissement significatif dans les associations GWAS de la schizophrénie, indiquant une contribution cellulaire autonome de l'oligodendrolineage.
• La morphologie de l'OL « mature » des patients est altérée. Chez les cellules iPSC-OL du groupe schizophrène, les auteurs ont observé une augmentation de la longueur totale des branches et un plus grand nombre de « jonctions » (hyperramifications) par rapport aux témoins.
• La signalisation et la prolifération sont perturbées. L'analyse transcriptomique a montré une dysrégulation des voies de signalisation et de division des oligodendrocytes, logiquement associée à des modifications morphologiques.
• Connectivité cérébrale in vivo. La stratégie de sélection par DTI-matière blanche (perturbations de conduction étendues, probablement dues à la myéline) a permis d'identifier précisément les patients chez lesquels la composante « oligo » est la plus prononcée; cette caractéristique a été « transférée » dans la boîte de Petri.

Pourquoi est-ce important?

La schizophrénie est polygénique, et le risque génétique a longtemps semblé être presque entièrement « neuronal ». Ces travaux apportent le chaînon manquant: une partie du risque se manifeste directement dans les oligodendrocytes et ne se limite pas aux conséquences secondaires d'un dysfonctionnement neuronal. Les implications pratiques sont doubles. Premièrement, les approches myélinocentriques (modulation de la maturation des oligodendrocytes, remyélinisation) acquièrent une plus grande implantation biologique, notamment pour les symptômes du traitement de l'information et les déficits cognitifs, étroitement associés à la substance blanche. Deuxièmement, la stratification par DTI pourrait aider à identifier un sous-type de patients chez qui l'axe oligodendrocyte est essentiel et chez qui des interventions ciblées peuvent être testées.

Quoi de neuf dans les méthodes et pourquoi vous pouvez leur faire confiance

L'équipe s'est appuyée sur un protocole déjà validé de différenciation « accélérée » des oligodendrocytes des cellules souches hématopoïétiques humaines (hiPSC) surexprimant SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) et a soigneusement comparé les données « cellulaires » aux profils post-mortem humains, évitant ainsi les pièges habituels (étalement de la variabilité lors de la surintégration, corrections conservatrices pour les comparaisons multiples). Point essentiel, la partie clinique ne s'est pas limitée au diagnostic: l'approche DTI a permis d'ancrer les phénotypes cellulaires dans les caractéristiques individuelles de la substance blanche. Au total, cela renforce la confiance dans la conclusion concernant la composante cellulaire autonome.

Comment cela correspond-il aux données précédentes?

De vastes études multicentriques d'IRM ont montré que la substance blanche est largement perturbée dans la schizophrénie, et que la configuration des indices DTI ressemble fortement à un défaut de myélinisation, la fonction même dont sont responsables les oligodendrocytes. Des études post-mortem ont constaté une diminution du nombre d'oligodendrocytes, des modifications de l'expression des gènes de la « myéline » et des modifications morphologiques des oligodendrocytes. Cette nouvelle étude relie parfaitement ces trois niveaux – génétique, cerveau in vivo et cellule – en une seule et même ligne causale.

Qu'est-ce que cela pourrait signifier ensuite?

• Biomarqueurs de sous-type: les combinaisons de mesures DTI avec des marqueurs circulants/cellulaires des voies des oligodendrocytes peuvent constituer la base de la stratification et du pronostic des résultats cognitifs.
• Nouveaux axes d'intervention. La voie de maturation des OL, la régulation de leur ramification et de leur prolifération – candidats à une modulation pharmacologique et à un « accompagnement » de la rééducation cognitive.
• Plateformes de criblage d'iPSC. OL personnalisé de patients présentant des troubles DTI importants: un banc d'essai pratique pour tester des composés agissant sur la myéline, la ramification et la signalisation.

Restrictions

Il s'agit d'une étude d'association: elle suggère fortement que la génétique de la schizophrénie est liée aux caractéristiques fonctionnelles des oligodendrocytes, mais elle ne démontre pas que la correction d'un gène spécifique puisse « guérir » le phénotype. Le sous-ensemble « cellulaire » est restreint (8 patients/7 témoins), et la sélection DTI, bien qu'intelligente, rend les résultats représentatifs d'un sous-type présentant des anomalies significatives de la substance blanche. Enfin, la morphologie ramifiée n'est pas une mesure directe de la myéline; une confirmation au niveau de la conductivité électrique et de la remyélinisation est nécessaire.

En bref - trois thèses

• Le risque génétique de schizophrénie est enrichi dans les programmes génétiques des oligodendrocytes/OPC; la contribution de cette lignée est cellulaire autonome.
• Chez les patients présentant des anomalies de la substance blanche, leurs iPSC-oligodendrocytes en culture présentent une morphologie hyperramifiée et des voies de signalisation/prolifération perturbées.
• La stratégie DTI → iPSC-OL fournit une base de travail pour des tests personnalisés et des interventions ciblées ciblant la myélinisation et la fonction cognitive.

Source: Chang M.-H. et al. La modélisation des cellules iPS révèle des associations génétiques et des altérations morphologiques des oligodendrocytes dans la schizophrénie. Translational Psychiatry, 16 août 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x