« Le jeûne n'est pas le même pour tout le monde »: comment le jeûne de 48 heures restructure différemment le système immunitaire chez les personnes minces et obèses

Un jeûne de courte durée peut-il « basculer » le système immunitaire vers un mode moins inflammatoire? Des chercheurs de l'UBC Okanagan, de l'UCSF et de Stanford ont mené une expérience contrôlée: 32 adultes (16 obèses et 16 non obèses, répartis à parts égales entre hommes et femmes) ont subi un jeûne de 48 heures avec des mesures répétées du métabolisme, des cétones et de la fonction des lymphocytes T. Résultat: les personnes obèses présentent un déclencheur de cétose plus faible, une conversion des lymphocytes T en graisses comme carburant plus faible et un moindre déséquilibre entre les signaux anti-inflammatoires et pro-inflammatoires; autrement dit, la « réinitialisation » immunométabolique est atténuée.

Contexte de l'étude

Le jeûne et le jeûne intermittent sont devenus une stratégie populaire ces dernières années pour « réinitialiser » le métabolisme et réduire l'inflammation. Cette approche repose sur des principes biologiques: en cas de déficit énergétique, l'organisme abandonne le glucose pour privilégier les acides gras et les cétones (principalement le β-hydroxybutyrate, BHB). Les cétones sont non seulement le carburant du cerveau et des muscles, mais aussi des molécules de signalisation: elles peuvent inhiber les cascades inflammatoires (par exemple, via NLRP3) et modifier les marqueurs épigénétiques des cellules immunitaires (β-hydroxybutylation des lysines, Kbhb). Sur le plan clinique, cela est associé à un apaisement de l'inflammation de faible intensité et à une amélioration de la sensibilité à l'insuline.

Cependant, la réponse au jeûne varie d'une personne à l'autre. L'obésité se caractérise par une rigidité métabolique: une transition difficile des glucides aux lipides en cas de déficit calorique. Ce métabolisme « rigide » affecte non seulement le foie et les muscles, mais aussi les cellules immunitaires. Les lymphocytes T, pour modifier leur fonction (de pro-inflammatoire à régulatrice) ou pour résister aux conditions stressantes, doivent changer de voie énergétique: accroître l'oxydation des acides gras et adapter les mitochondries. Si cette transition est « stricte », la réponse anti-inflammatoire au jeûne peut être plus faible.

Il existe également un contexte immunologique. L'obésité s'accompagne souvent d'une évolution vers des phénotypes pro-inflammatoires (par exemple, Th17/Tc17 et des cytokines comme l'IL-17) et d'une augmentation des chimiokines (MCP-1), qui attirent les monocytes vers les tissus. Théoriquement, la cétose et les signaux qui lui sont associés devraient atténuer ce contexte. Cependant, si le taux de BHB augmente modérément pendant le jeûne et que ses dérivés (dont la Kbhb) sont moins bien formés, le signal de freinage de l'immunité sera alors plus faible; d'où l'hypothèse selon laquelle le jeûne de courte durée chez les personnes obèses apporterait un bénéfice immunométabolique plus modeste.

Enfin, un défi méthodologique se pose: la plupart des données proviennent de populations mixtes, d’observations brèves et de marqueurs de substitution, ce qui complique la compréhension des changements exacts – métabolisme systémique, mitochondries des lymphocytes T, profils de cytokines – et de leurs variations selon le phénotype (poids normal ou obésité, sexe, âge). Des protocoles mécanistes contrôlés avec des durées de jeûne fixes, des mesures répétées des cétones, une respirométrie des cellules immunitaires et des panels de cytokines sont nécessaires pour distinguer les effets généraux du jeûne des différences spécifiques au phénotype et pour déterminer qui et comment cette approche est réellement bénéfique.

Qu'est-ce qui a été vérifié exactement?

• Conception: 48 heures sans calories; visites et prises de sang au début, 24 et 48 heures.
• Marqueurs systémiques: quotient respiratoire (RER), acides gras libres, β-hydroxybutyrate (BHB), conjugués BHB-acides aminés, glucose, insuline, leptine.
• Niveau cellulaire:
  • Respiration mitochondriale des cellules T (y compris la proportion d’oxphos « gras »);
  • Sous-types de cellules T (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • Expression de CD4/CD8, sécrétion d’IFN-γ et d’IL-17;
  • Cytokines plasmatiques (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Principales conclusions

• La cétose est atténuée en cas d'obésité. Les augmentations du BHB, de ses conjugués d'acides aminés et de la β-hydroxybutylation de la lysine (Kbhb) étaient plus faibles chez le groupe obèse, malgré une évolution similaire vers l'oxydation des graisses au niveau corporel.
• Tout le monde ne se transforme pas en graisse sous forme de lymphocytes T. Chez les sujets minces, les lymphocytes T ont augmenté leur part de respiration oxydative des graisses, mais pas chez les sujets obèses.
• Le profil inflammatoire est plus stable. Dans le sang des personnes obèses, on observe une augmentation du nombre de Th17 et de la sécrétion d'IL-17 (notamment de Tc17 cytotoxique), et le passage des cytokines anti-inflammatoires aux cytokines pro-inflammatoires pendant le jeûne est moindre.
• Chiffres à retenir:
  • Le MCP-1 a diminué chez tous les sujets (≈-27 % chez les sujets maigres et ≈-22 % chez les sujets obèses) mais est resté plus élevé chez les sujets obèses.
  • GDF-15 +38% après jeûne chez les sujets maigres, pas de changement chez les sujets obèses.
  • IL-8 ↑ de 7 % chez les personnes maigres et ↓ de 13 % chez les personnes obèses.

Qu'est-ce que ça veut dire

Le jeûne fait généralement basculer l'organisme vers les lipides et les cétones, tout en « calmant » le système immunitaire. Mais en cas d'obésité, ce duo est moins efficace: les cétones augmentent moins et les lymphocytes T n'activent pas le mode « lipides » dans la même mesure, ce qui est généralement associé à une diminution de l'inflammation. Un jeûne court n'est donc pas un déclencheur universel de l'inflammation: la réponse dépend du phénotype sous-jacent.

Un peu de mécanique - pourquoi les cétones sont-elles ici?

• Le BHB n’est pas seulement un « carburant », mais aussi une molécule de signalisation: il peut supprimer les cascades inflammatoires (par exemple, NLRP3) et recâbler l’épigénétique grâce à des modifications telles que Kbhb.
• Si la croissance du BHB et de ses dérivés est plus faible, alors le « signal de désarmement » du système immunitaire arrive plus discrètement – une explication logique d’un profil inflammatoire plus persistant dans l’obésité sur fond de jeûne.

Là où les « plus » du post sont encore visibles

• Moins de MCP-1 - dans tous les groupes, c'est-à-dire que la chimiotaxie des monocytes est réduite.
• Le glissement systémique vers les carburants gras (selon le RER) se produit également pour tout le monde.
• Pour certaines cytokines (par exemple, GDF-15), les sujets maigres présentent une réponse prononcée, ce qui peut être un marqueur d'adaptation au stress énergétique.

Conclusions pratiques

• Le jeûne est le même outil pour tous les types de corps: dans l’obésité, le gain immunométabolique peut être plus modeste.
• Combinez judicieusement: l’exercice, le sommeil, le déficit calorique et la qualité de l’alimentation sont des facteurs qui améliorent la flexibilité métabolique et renforcent probablement la réponse immunitaire au jeûne.
• Le contexte médical est important: le jeûne de 48 heures est un protocole de recherche; toute restriction à long terme ne doit être discutée qu’avec un médecin, surtout si vous souffrez de diabète, d’une maladie coronarienne ou si vous prenez des médicaments. (Étude enregistrée: NCT05886738.)

Comment l'étude a été menée

• Participants: 32 personnes (16 dans chaque groupe avec un IMC normal et une obésité; 8/8).
• Protocole: petit-déjeuner standard → mesures → jeûne de 24 heures → mesures → jeûne de 48 heures → mesures.
• Méthodes: calorimétrie indirecte; spectrométrie de masse conjuguée BHB; immunoblot Kbhb (PBMC); respirométrie à cellules T à haute résolution; cytométrie de flux de sous-type; panel multiplex de cytokines.

Restrictions

• La taille de l’échantillon et le format de 48 heures sont des travaux mécanistes et non des résultats cliniques.
• Le groupe obèse était en moyenne plus âgé; les auteurs en ont tenu compte statistiquement, mais une confusion résiduelle est possible.
• Des recherches sont nécessaires sur la manière de varier les protocoles (durée, nutrition entre les épisodes, exercice) pour égaliser la réponse chez les personnes obèses.

Commentaire des auteurs

Les chercheurs soulignent que le jeûne de 48 heures, dans le cadre de leurs travaux, constitue un test de stress mécaniste, et non un protocole thérapeutique. L'objectif était de comprendre à quelle vitesse et dans quelle mesure les cellules immunitaires basculent vers le mode « graisse-cétone », et pourquoi cette réponse est atténuée chez les personnes obèses. La conclusion des auteurs est claire: le jeûne n'est pas un basculement universel de l'inflammation; le phénotype initial (obésité/normal) détermine fortement l'amplitude du changement immunométabolique.

Plus précisément, l'équipe constate que les participants obèses présentent des augmentations plus faibles du β-hydroxybutyrate et de ses dérivés, une augmentation plus faible de l'oxydation des acides gras par les lymphocytes T et des modifications moins prononcées des profils de cytokines. Ces résultats concordent avec le concept d'inflexibilité métabolique et suggèrent pourquoi des régimes de jeûne similaires produisent des effets cliniques différents selon les individus.

Qu'est-ce que cela signifie en pratique - selon les auteurs:

• Personnalisation plutôt qu’une solution unique: les protocoles de jeûne peuvent devoir être adaptés au phénotype (obésité, âge, sexe) et combinés à des facteurs qui augmentent la flexibilité métabolique (sommeil, exercice, qualité de l’alimentation).
• Les biomarqueurs sont plus importants que la théorie: il est logique de surveiller objectivement les cétones, la dynamique des marqueurs inflammatoires et les indicateurs fonctionnels des lymphocytes T, plutôt que de se fier à la sensation de « début du jeûne ».
• Sans romantisme médical: le jeûne à long terme n’est pas une panacée et ne remplace pas une thérapie; chez certaines personnes, le changement anti-inflammatoire attendu peut être modeste.

Les directions que les auteurs appellent les prochaines étapes sont:

• Vérifiez quelle durée/fréquence des restrictions et quelles combinaisons (par exemple, l’exercice avant ou pendant le jeûne) améliorent la cétose et « recâblent » le métabolisme immunitaire, en particulier dans l’obésité.
• Évaluer le rôle des marques épigénétiques (β-hydroxybutylation) comme « mémoire » du stress énergétique et son association avec une réduction soutenue de l’inflammation.
• Élargir la conception à des échantillons plus larges et plus diversifiés, incluant des personnes souffrant de comorbidités, pour comprendre pour qui et dans quelles conditions le jeûne apporte des avantages pratiques et significatifs.

Conclusion

Le jeûne déclenche un métabolisme « graisse-cétone » chez la plupart des personnes et peut atténuer l'inflammation. Mais en cas d'obésité, cette réponse est atténuée: moins de cétones et de leurs dérivés de signalisation, une réponse des lymphocytes T mitochondriaux moins flexible et un profil inflammatoire plus persistant. Cela signifie que la stratégie du « jeûne pour guérir l'inflammation » nécessite une personnalisation, prenant en compte l'immunométabolisme sous-jacent et peut-être un soutien par l'exercice, le sommeil et l'alimentation.

Source: Neudorf H. et al. Altération de la réponse immunométabolique au jeûne chez les personnes obèses. iScience 28(7): 112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872