Une nouvelle approche bloque l'adaptation des cellules cancéreuses et double l'efficacité de la chimiothérapie

Dans une approche totalement nouvelle du traitement du cancer, des ingénieurs biomédicaux de l'Université Northwestern ont doublé l'efficacité de la chimiothérapie dans une expérience animale.

Au lieu d'attaquer directement le cancer, cette stratégie unique empêche les cellules cancéreuses d'évoluer vers une résistance aux traitements, rendant la maladie plus vulnérable aux médicaments existants. Non seulement cette approche a pratiquement éradiqué la maladie dans les cultures cellulaires, mais elle a également considérablement amélioré l'efficacité de la chimiothérapie dans des modèles murins de cancer de l'ovaire.

L’étude a été publiée dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences.

« Les cellules cancéreuses sont d'excellentes adaptatrices », explique Vadim Backman de l'Université Northwestern, qui a dirigé l'étude. « Elles peuvent s'adapter à presque tout. D'abord, elles apprennent à échapper au système immunitaire. Ensuite, elles apprennent à résister à la chimiothérapie, à l'immunothérapie et à la radiothérapie. Lorsqu'elles deviennent résistantes à ces traitements, elles vivent plus longtemps et acquièrent de nouvelles mutations. Nous ne voulions pas tuer directement les cellules cancéreuses. Nous voulions leur retirer leur superpouvoir: leur capacité innée à s'adapter, à changer et à échapper. »

Backman est professeur de génie biomédical et de médecine à la McCormick School of Engineering de l'Université Northwestern, où il dirige le Centre de génomique physique et d'ingénierie. Il est également membre du Robert H. Leury Comprehensive Cancer Center, de l'Institut de chimie du vivant et de l'Institut international de nanosciences.

La chromatine est la clé de la survie au cancer

Le cancer présente de nombreuses caractéristiques distinctives, mais un trait les sous-tend toutes: sa capacité inébranlable à survivre. Même lorsque le système immunitaire et des traitements médicaux agressifs attaquent une tumeur, le cancer peut régresser ou ralentir sa croissance, mais il disparaît rarement complètement. Bien que les mutations génétiques contribuent à la résistance, elles se produisent trop lentement pour expliquer la réaction rapide des cellules cancéreuses au stress.

Au cours d'une série d'études, l'équipe de Backman a découvert un mécanisme fondamental expliquant cette capacité. L'organisation complexe du matériel génétique, appelé chromatine, détermine la capacité du cancer à s'adapter et à survivre aux médicaments les plus puissants.

La chromatine, un groupe de macromolécules comprenant l'ADN, l'ARN et les protéines, détermine quels gènes sont réprimés et lesquels sont exprimés. Pour contenir les deux mètres d'ADN qui composent le génome dans un espace d'à peine un centième de millimètre à l'intérieur du noyau cellulaire, la chromatine est extrêmement compactée.

En combinant l'imagerie, la modélisation, l'analyse des systèmes et les expériences in vivo, l'équipe de Backman a découvert que l'architecture 3D de ce package contrôle non seulement les gènes activés et la manière dont les cellules réagissent au stress, mais permet également aux cellules d'encoder physiquement une « mémoire » des modèles de transcription des gènes dans la géométrie du package lui-même.

L'agencement tridimensionnel du génome agit comme un système auto-apprenant, comparable à un algorithme d'apprentissage automatique. À mesure qu'il « apprend », cet agencement est constamment réorganisé en milliers de domaines nanoscopiques de chromatine. Chaque domaine stocke une partie de la mémoire transcriptionnelle de la cellule, qui détermine son fonctionnement.

Reprogrammation de la chromatine pour améliorer la chimiothérapie

Dans cette nouvelle étude, Backman et ses collègues ont développé un modèle informatique qui utilise des principes physiques pour analyser l'impact du tassement de la chromatine sur la probabilité de survie des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. En appliquant ce modèle à différents types de cellules cancéreuses et classes de médicaments chimiothérapeutiques, l'équipe a découvert qu'il permettait de prédire avec précision la survie cellulaire, avant même le début du traitement.

L'empaquetage de la chromatine étant essentiel à la survie des cellules cancéreuses, les scientifiques se sont demandés: que se passerait-il si cette architecture était modifiée? Plutôt que de créer de nouveaux médicaments, ils ont examiné des centaines de médicaments existants afin de trouver des candidats capables de modifier l'environnement physique à l'intérieur des noyaux cellulaires et d'influencer l'empaquetage de la chromatine.

Finalement, l’équipe a choisi le célécoxib, un médicament anti-inflammatoire approuvé par la FDA qui est déjà utilisé pour traiter l’arthrite et les maladies cardiovasculaires et qui, comme effet secondaire, modifie l’emballage de la chromatine.

Résultats expérimentaux

En combinant le célécoxib avec une chimiothérapie standard, les chercheurs ont constaté une augmentation significative du nombre de cellules cancéreuses mortes.

Dans les modèles murins de cancer de l’ovaire, une combinaison de paclitaxel (un médicament de chimiothérapie courant) et de célécoxib a réduit le taux d’adaptation des cellules cancéreuses et amélioré la suppression de la croissance tumorale, surpassant l’effet du paclitaxel seul.

« Lorsque nous utilisions une faible dose de chimiothérapie, les tumeurs continuaient de croître. Mais après avoir ajouté un candidat régulateur de la plasticité transcriptionnelle (TPR) à la chimiothérapie, nous avons constaté une inhibition de la croissance beaucoup plus significative. L'efficacité a été doublée », a déclaré Backman.

Perspectives possibles

Cette stratégie pourrait permettre aux médecins d'utiliser des doses plus faibles de chimiothérapie, réduisant ainsi les effets secondaires graves. Cela améliorerait considérablement le confort des patients et leur expérience du traitement contre le cancer.

Backman estime que la reprogrammation de la chromatine pourrait être essentielle au traitement d’autres maladies complexes, notamment les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives.