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Diabète phosphaté héréditaire (résistant à la vitamine D, hypophosphatémique, rachitisme)
Expert médical de l'article
Dernière revue: 05.07.2025
Le diabète phosphoré héréditaire est un groupe hétérogène de maladies héréditaires impliquant le métabolisme du phosphate et de la vitamine D. Le rachitisme hypophosphatémique est une maladie caractérisée par une hypophosphatémie, une malabsorption du calcium et un rachitisme résistant à la vitamine D, ou ostéomalacie. Les symptômes incluent des douleurs osseuses, des fractures et un retard de croissance. Le diagnostic repose sur la mesure du phosphate sérique, de la phosphatase alcaline et de la 1,25-dihydroxyvitamine D3. Le traitement comprend la prise de phosphate et de calcitriol par voie orale.
[ Causes et pathogenèse du diabète phosphaté
Le rachitisme hypophosphatémique familial est héréditaire selon un mode dominant lié au chromosome X. Des cas de rachitisme hypophosphatémique acquis sporadique sont parfois associés à des tumeurs mésenchymateuses bénignes (rachitisme oncogène).
La maladie repose sur une diminution de la réabsorption tubulaire proximale du phosphate, entraînant une hypophosphatémie. Ce défaut est dû à la circulation du facteur et est associé à des anomalies primaires de la fonction ostéoblastique. On observe également une diminution de l'absorption intestinale du calcium et du phosphate. L'altération de la minéralisation osseuse est davantage due à un faible taux de phosphate et à un dysfonctionnement ostéoblastique qu'à un faible taux de calcium et à un taux élevé de parathormone dans le rachitisme calcique. Les taux de 1,25-dihydroxycholécalciférol (1,25-dihydroxyvitamine D) étant normaux ou légèrement diminués, un défaut de formation des formes actives de vitamine D peut être suspecté; l'hypophosphatémie devrait normalement entraîner une élévation des taux de 1,25-dihydroxyvitamine D.
Le rachitisme hypophosphatémique (diabète phosphaté) se développe en raison d'une diminution de la réabsorption du phosphate dans les tubules proximaux. Ce dysfonctionnement tubulaire est observé de manière isolée, et son mode de transmission est dominant, lié au chromosome X. De plus, le diabète phosphaté est l'une des composantes du syndrome de Fanconi.
Le diabète phosphaté paranéoplasique est causé par la production d'un facteur de type hormone parathyroïdienne par les cellules tumorales.
Symptômes du diabète phosphaté
Le rachitisme hypophosphatémique se manifeste par divers troubles, allant de l'hypophosphatémie asymptomatique au retard de croissance et à la petite taille, en passant par les signes cliniques d'un rachitisme sévère ou d'une ostéomalacie. Chez l'enfant, les manifestations sont généralement différentes après l'apprentissage de la marche: jambes arquées et autres déformations osseuses, pseudofractures, douleurs osseuses et petite taille. Des excroissances osseuses au niveau des points d'insertion musculaire peuvent limiter les mouvements. Des modifications rachitiques de la colonne vertébrale ou des os du bassin, des anomalies de l'émail et une spasmophilie, qui se développent dans le rachitisme par carence en vitamine D, sont rarement observées chez les enfants atteints de rachitisme hypophosphatémique.
Les patients doivent avoir des taux sériques de calcium, de phosphate, de phosphatase alcaline, de 1,25-dihydroxyvitamine D et de GPT, ainsi qu'une excrétion urinaire de phosphate. Dans le rachitisme hypophosphatémique, la phosphatase sérique est basse, mais l'excrétion urinaire est élevée. La calcémie et la PTH sont normales, mais la phosphatase alcaline est souvent élevée. Dans le rachitisme par carence en calcium, une hypocalcémie est présente, une hypophosphatémie est absente ou légère, et l'excrétion urinaire de phosphate n'est pas élevée.
L'hypophosphatémie est détectée dès le nouveau-né. Au cours de la première ou de la deuxième année de vie, les symptômes cliniques de la maladie apparaissent: retard de croissance, déformations prononcées des membres inférieurs. La faiblesse musculaire est modérée, voire absente. Des extrémités anormalement courtes sont caractéristiques. L'ostéomalacie se développe progressivement chez l'adulte.
À ce jour, 4 types de troubles héréditaires du rachitisme hypophosphatémique ont été décrits.
Type I - Hypophosphatémie liée à l'X - rachitisme résistant à la vitamine D (tubulopathie hypophosphatémique, hypophosphatémie familiale, diabète rénal héréditaire lié au phosphate, diabète rénal lié au phosphate, diabète phosphaté persistant familial, rachitisme tubulaire rénal, syndrome d'Albright-Butler-Bloomberg) - une maladie causée par une diminution de la réabsorption du phosphate dans les tubules proximaux du rein et se manifestant par une hyperphosphaturie, une hypophosphatémie et le développement de modifications de type rachitique résistantes aux doses normales de vitamine D.
On suppose que dans le rachitisme hypophosphatémique lié à l'X, la régulation de l'activité de la 1-α-hydroxylase par le phosphate est altérée, ce qui indique un défaut de synthèse du métabolite de la vitamine D, le 1,25(OH)2D3. La concentration de 1,25(OH)2D3 chez les patients est insuffisamment réduite compte tenu du degré d'hypophosphatémie existant.
La maladie se manifeste avant l’âge de 2 ans. Les signes les plus caractéristiques sont:
- retard de croissance, trapuité, force musculaire élevée; pas d'hypoplasie de l'émail des dents permanentes, mais une expansion de l'espace pulpaire se produit; alopécie;
- hypophosphatémie et hyperphosphaturie avec des taux de calcium sanguin normaux et une activité accrue de la phosphatase alcaline;
- déformations prononcées des jambes (au début de la marche);
- Modifications osseuses de type rachitisme aux rayons X - diaphyses larges avec épaississement de la couche corticale, motif trabéculaire grossier, ostéoporose, déformation vagale des membres inférieurs, retard de la formation du squelette; la teneur totale en calcium du squelette est augmentée.
Aucune altération de l'équilibre acido-basique et de la teneur en électrolytes plasmatiques n'est observée. Le taux de parathormone dans le sang est normal. Le taux de phosphore inorganique dans le sérum sanguin est réduit à 0,64 mmol/l ou moins (la norme étant de 1,29 à 2,26 mol/l). La teneur en calcium dans le sérum sanguin est normale.
La réabsorption rénale du phosphate diminue jusqu'à 20-30 % ou moins, l'excrétion urinaire du phosphore augmente jusqu'à 5 g/jour; l'activité de la phosphatase alcaline est augmentée (2 à 4 fois supérieure à la normale). L'hyperaminoacidurie et la glycosurie ne sont pas typiques. L'excrétion du calcium reste inchangée.
Il existe 4 variantes cliniques et biochimiques du diabète phosphaté basées sur la réaction à l'introduction de vitamine D. Dans la première variante, l'augmentation de la teneur en phosphates inorganiques dans le sang pendant le traitement est associée à une réabsorption accrue dans les tubules rénaux, dans la seconde, la réabsorption des phosphates dans les reins et les intestins augmente, dans la troisième, une réabsorption accrue se produit uniquement dans les intestins, et dans la quatrième, la sensibilité à la vitamine D augmente considérablement, de sorte que même des doses relativement faibles de vitamine D provoquent des signes d'intoxication.
Le rachitisme hypophosphatémique de type II est une maladie autosomique dominante, non liée à l'X. Elle se caractérise par:
- début de la maladie à l’âge de 1 à 2 ans;
- courbure des jambes au début de la marche, mais sans changement de taille, physique solide, déformations squelettiques;
- hypophosphatémie et hyperphosphaturie avec taux de calcium normaux et augmentation modérée de l'activité de la phosphatase alcaline;
- Radiologiquement: signes légers de rachitisme, mais avec ostéomalacie prononcée.
Aucune modification de la composition électrolytique, de l'équilibre acido-basique, de la concentration de parathormone, de la composition en acides aminés sanguins, du taux de créatinine ou de l'azote résiduel sérique n'est observée. Les modifications urinaires sont atypiques.
Type III – dépendance autosomique récessive à la vitamine D (rachitisme hypocalcémique, ostéomalacie, rachitisme hypophosphatémique vitamino-dépendant avec aminoacidurie). La maladie est due à une altération de la formation de 1,25 (OH) 2 D3 dans les reins, ce qui entraîne une altération de l'absorption du calcium dans l'intestin et une altération de l'effet direct de la vitamine D sur les récepteurs osseux spécifiques, une hypocalcémie, une hyperaminoacidurie, une hyperparathyroïdie secondaire, une altération de la réabsorption du phosphore et une hypophosphatémie.
La maladie débute entre 6 mois et 2 ans. Les signes les plus caractéristiques sont:
- excitabilité, hypotension, convulsions;
- Hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperphosphaturie et augmentation de l'activité des phosphatases alcalines dans le sang. On observe également une augmentation des concentrations plasmatiques de parathormone, une aminoacidurie généralisée et un défaut, parfois même un défaut d'acidification des urines;
- début tardif de la marche, petite taille, déformations graves se développant rapidement, faiblesse musculaire, hypoplasie de l'émail, anomalies dentaires;
- L'examen radiographique révèle d'importantes modifications rachitiques des zones de croissance des os tubulaires longs, un amincissement de la couche corticale et une tendance à l'ostéoporose. L'équilibre acido-basique et la teneur en azote résiduel restent inchangés, mais la concentration sanguine en l,25(OH)2D3 est fortement réduite.
Le type IV (carence en vitamine D3) est une maladie héréditaire autosomique récessive ou sporadique, qui touche principalement les filles. La maladie débute dès la petite enfance et se caractérise par:
- courbure des jambes, déformation du squelette, convulsions;
- alopécie fréquente et parfois anomalies dentaires;
- Radiologiquement, des modifications rachitiques de degrés variables sont révélées.
Diagnostic du diabète phosphaté
L'un des marqueurs permettant de suspecter un diabète phosphoré est l'inefficacité des doses standard de vitamine D (2 000 à 5 000 UI/jour) chez un enfant atteint de rachitisme. Cependant, le terme « rachitisme résistant à la vitamine D », autrefois utilisé pour désigner le diabète phosphoré, n'est pas tout à fait exact.
Diagnostic en laboratoire du diabète phosphaté
Chez les patients atteints de rachitisme hypophosphatémique, une hyperphosphaturie et une hypophosphatémie sont observées. Le taux sanguin de parathormone est inchangé ou augmenté. Chez certains patients, la sensibilité des cellules épithéliales tubulaires à la parathormone est diminuée. Parfois, l'activité de la phosphatase alcaline est augmentée. Une hypocalcémie est observée chez les patients traités par des doses inadéquates de préparations à base de phosphore.
Diagnostic instrumental du diabète phosphaté
L'examen radiographique des os révèle une métaphyse élargie, un épaississement de la couche corticale des os tubulaires. La teneur en calcium des os est généralement élevée.
Diagnostic différentiel du diabète phosphaté
Il est nécessaire de différencier le diabète phosphoré héréditaire du rachitisme par carence en vitamine D, qui répond bien à un traitement complexe, du syndrome de Toni-Debre-Fanconi et de l'ostéopathie dans l'insuffisance rénale chronique.
Si les symptômes du diabète phosphaté apparaissent pour la première fois chez un adulte, il faut suspecter une ostéomalacie hypophosphatémique oncogène. Cette variante du syndrome paranéoplasique est observée dans de nombreuses tumeurs, notamment les tumeurs cutanées (nævus dysplasiques multiples).
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Traitement du diabète phosphaté
Le traitement consiste en l'administration orale de phosphate 10 mg/kg 4 fois par jour, sous forme de solution ou de comprimés de phosphate neutre. Le phosphate pouvant provoquer une hyperparathyroïdie, la vitamine D est administrée sous forme de calcitriol, à raison de 0,005 à 0,01 µg/kg par voie orale une fois par jour, puis de 0,015 à 0,03 µg/kg par voie orale une fois par jour en dose d'entretien. Le taux de phosphate augmente et le taux de phosphatase alcaline diminue, les symptômes du rachitisme disparaissent et la croissance s'accélère. L'hypercalcémie, l'hypercalciurie et la néphrocalcinose associées à une altération de la fonction rénale peuvent compliquer le traitement. Chez les patients adultes atteints de rachitisme oncogène, une amélioration spectaculaire est observée après l'ablation d'une tumeur mésenchymateuse à petites cellules produisant un facteur humoral réduisant la réabsorption du phosphate dans les tubules proximaux des reins.
Il est recommandé de commencer le traitement du diabète phosphaté par l'introduction de préparations à base de phosphore (1 à 2 g/jour), puis de passer à la vitamine D. Cette méthode permet d'obtenir un effet avec une administration modérée de vitamine D. La dose initiale est de 20 000 à 30 000 UI par jour. Après 4 à 6 semaines, elle est augmentée de 10 000 à 15 000 UI par jour jusqu'à normalisation du taux de phosphore sanguin, diminution de l'activité de la phosphatase alcaline, disparition des douleurs osseuses des membres inférieurs et restauration de la structure osseuse. La surveillance de l'excrétion urinaire de calcium (test de Sulkovich) est obligatoire. L'absence de symptômes d'intoxication et une faible excrétion urinaire de calcium sont des indications pour augmenter la dose de vitamine D. Dans la plupart des cas, la dose optimale de vitamine D est de 100 000 à 150 000 UI/jour. L'association de vitamine D avec du diphosphonate (xydiphone) ou avec la solution d'Albright (80 ml de la solution par jour en 5 prises) est indiquée. La présence de déformations importantes du système squelettique justifie un traitement orthopédique (immobilisation des membres).
Le diabète phosphaté des formes I et II présente un pronostic vital favorable. Chez les adultes atteints de forme II, il n'y a pratiquement aucune déformation squelettique. Avec un traitement constant et à vie par la vitamine D, le pronostic vital et la normalisation du métabolisme minéral des formes III et IV sont favorables.