Panhypopituitarisme - Revue d'information

Le panhypopituitarisme est un syndrome de déficit endocrinien qui entraîne une perte partielle ou totale de la fonction de l'hypophyse antérieure. Le tableau clinique des patients est très varié, la survenue de cette maladie étant due à un déficit en hormones trophiques spécifiques (hypopituitarisme). Le diagnostic repose sur des analyses de laboratoire spécifiques mesurant les taux basaux d'hormones hypophysaires et leurs concentrations après divers tests de provocation. Le traitement dépend de la cause de la pathologie, mais consiste généralement en une ablation chirurgicale de la tumeur et l'administration d'un traitement substitutif.

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Causes de la diminution de la fonction hypophysaire

Causes directement liées à l'hypophyse (hypopituitarisme primaire)

• Tumeurs:
  • Adénomes hypophysaires.
  • Craniopharyngiomes
• Infarctus ou nécrose ischémique du tissu hypophysaire:
• Infarctus hémorragique (apoplexie ou rupture de l'hypophyse) - post-partum (syndrome de Sheehan) ou se développant avec un diabète sucré ou une drépanocytose.
• Thrombose vasculaire ou anévrisme, en particulier de l'artère carotide interne
• Processus infectieux et inflammatoires: méningite (d'origine tuberculeuse, bactérienne, fongique ou paludéenne). abcès hypophysaires. sarcoïdose.
• Processus infiltrants: Hémochromatose.
• Granulomatose à cellules de Langerhans (histiocytose - maladie de Hand-Schuler-Christian)
• Déficit hormonal hypophysaire idiopathique, isolé ou multiple
• Iatrogène:
• Radiothérapie.
• Ablation chirurgicale
• Dysfonctionnement auto-immun de l'hypophyse (hypophysite lymphocytaire)

Causes directement liées à la pathologie de l'hypothalamus (hypopituitarisme secondaire)

• Tumeurs hypothalamiques:
  • Épidendymomes.
  • Méningiomes.
  • Métastases tumorales.
  • Pinéalome (tumeur de la glande pinéale)
• Processus inflammatoires tels que la sarcoïdose
• Déficit isolé ou multiple en neurohormones hypothalamiques
• Chirurgie de la tige pituitaire
• Traumatisme (parfois associé à des fractures de la base du crâne)

Autres causes de panhypopituitarisme

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Symptômes du panhypopituitarisme

Tous les signes et symptômes cliniques sont directement liés à la cause immédiate de cette pathologie et sont associés à un déficit progressif ou à une absence totale des hormones hypophysaires correspondantes. Les manifestations apparaissent généralement progressivement et ne sont pas perceptibles par le patient; la maladie se caractérise parfois par des manifestations aiguës et vives.

En règle générale, la quantité de gonadotrophines diminue en premier, suivie de celle de GH, puis de TSH et d'ACTH. Cependant, il existe des cas où les taux de TSH et d'ACTH diminuent en premier. Le déficit en ADH est assez rarement dû à une pathologie hypophysaire primaire et est plus typique d'une atteinte de la tige pituitaire et de l'hypothalamus. La fonction de toutes les glandes endocrines cibles diminue en cas de déficit total en hormones hypophysaires (panhypopituitarisme).

Chez l'enfant, un déficit en hormone lutéinisante (LH) et en hormone folliculo-stimulante (FSH) de l'hypophyse entraîne un retard du développement sexuel. Chez les femmes préménopausées, une aménorrhée se développe, la libido diminue, les caractères sexuels secondaires disparaissent et une infertilité est observée. Chez l'homme, on observe une dysfonction érectile, une atrophie testiculaire, une baisse de la libido, la disparition des caractères sexuels secondaires et une diminution de la spermatogenèse, entraînant une infertilité.

Le déficit en GH peut contribuer à la fatigue, mais il est généralement asymptomatique et cliniquement indétectable chez l'adulte. L'hypothèse selon laquelle le déficit en GH accélérerait l'athérosclérose n'a pas été prouvée. Le déficit en TSH entraîne une hypothyroïdie avec des symptômes tels que gonflement du visage, enrouement, bradycardie et sensibilité accrue au froid. Le déficit en ACTH entraîne une diminution de la fonction corticosurrénalienne et les symptômes correspondants (fatigue, impuissance, diminution de la tolérance au stress et de la résistance aux infections). L'hyperpigmentation, caractéristique de l'insuffisance surrénalienne primaire, n'est pas détectée en cas de déficit en ACTH.

Les lésions de l’hypothalamus qui entraînent un hypopituitarisme peuvent également entraîner une perturbation du centre de contrôle de l’appétit, ce qui entraîne un syndrome similaire à l’anorexie mentale.

Le syndrome de Sheehan, qui se développe chez les femmes en post-partum, est une conséquence d'une nécrose hypophysaire due à une hypovolémie et à un choc survenus brutalement pendant le travail. Après l'accouchement, les femmes ne produisent pas de lait et les patientes peuvent se plaindre d'une fatigue accrue et d'une perte de poils au niveau du pubis et des aisselles.

L'apoplexie hypophysaire est un ensemble de symptômes qui se développe soit à la suite d'un infarctus hémorragique de la glande, soit sur fond de tissu hypophysaire inchangé, ou plus souvent, de compression de ce tissu par une tumeur. Les symptômes aigus incluent de violents maux de tête, une raideur de la nuque, de la fièvre, des troubles du champ visuel et une paralysie des muscles oculomoteurs. Le gonflement qui se développe peut comprimer l'hypothalamus, ce qui peut entraîner une somnolence ou un coma. Un dysfonctionnement hypophysaire peut se développer brutalement à différents degrés, et le patient peut développer un collapsus dû à un déficit en ACTH et en cortisol. Du sang est souvent présent dans le liquide céphalorachidien, et l'IRM révèle des signes d'hémorragie.

Diagnostic du panhypopituitarisme

Les signes cliniques sont souvent non spécifiques et le diagnostic doit être confirmé avant qu’un traitement de remplacement à vie ne soit recommandé pour le patient.

Un dysfonctionnement de l'hypophyse peut être reconnu par la présence de signes cliniques d'anorexie neurogène, d'hépatopathie chronique, de dystrophie musculaire, de syndrome polyendocrinien auto-immun et de pathologie d'autres organes endocriniens. Le tableau clinique peut être particulièrement confus lorsque la fonction de plusieurs organes endocriniens est diminuée simultanément. La présence d'une pathologie structurelle de l'hypophyse et d'un déficit neurohormonal doit être démontrée.

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Échantillons requis pour la visualisation

Tous les patients doivent présenter des résultats positifs à la TDM ou à l'IRM haute résolution avec des agents de contraste spécifiques (afin d'exclure des anomalies structurelles telles que des adénomes hypophysaires). La tomographie par émission de positons (TEP), utilisée dans quelques centres spécialisés, est rarement pratiquée en pratique clinique courante. Lorsque l'examen neuroradiologique moderne n'est pas possible, une simple craniographie volumique à faisceau conique latéral de la selle turcique permet de détecter un macroadénome hypophysaire de plus de 10 mm de diamètre. L'angiographie cérébrale n'est indiquée que lorsque d'autres examens diagnostiques révèlent des anomalies vasculaires parasellaires ou des anévrismes.

Diagnostic différentiel de l'hypopituitarisme généralisé avec d'autres maladies

Pathologie	Critères de diagnostic différentiel
Anorexie neurogène	Prédominance chez la femme, cachexie, appétit anormal pour la prise alimentaire et évaluation inadéquate de son propre corps, préservation des caractères sexuels secondaires, à l'exception de l'aménorrhée, taux basaux élevés de GH et de cortisol
Maladie alcoolique du foie ou hémochromatose	Maladie hépatique vérifiée, paramètres de laboratoire correspondants
Myotonie dystrophique	Faiblesse progressive, calvitie prématurée, cataracte, signes externes de croissance accélérée, paramètres de laboratoire correspondants
Syndrome auto-immun polyendocrinien	Niveaux appropriés d'hormones hypophysaires

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Diagnostics de laboratoire

L'arsenal diagnostique doit principalement inclure des tests pour le déficit en THG et en ACTH, car ces deux déficits neurohormonaux nécessitent un traitement à long terme. Les tests pour d'autres hormones sont décrits ci-dessous.

Les taux de T4 libre et de TSH doivent être mesurés. En cas d'hypopituitarisme généralisé, les taux de ces deux hormones sont généralement bas. Il peut arriver que le taux de TG soit normal et celui de T4 bas. À l'inverse, un taux élevé de TG associé à un faible taux de T4 libre indique une pathologie thyroïdienne primaire.

L'administration intraveineuse en bolus de thyrotropine-releasing hormone (TRH) synthétique à une dose de 200 à 500 µg sur une période de 15 à 30 secondes peut aider à identifier les patients présentant une pathologie hypothalamique entraînant un dysfonctionnement hypophysaire, bien que ce test soit peu utilisé en pratique clinique. Les taux plasmatiques de TSH sont généralement déterminés 0, 20 et 60 minutes après l'injection. Si la fonction hypophysaire est normale, le taux plasmatique de TSH devrait dépasser 5 UI/L, avec un pic de concentration 30 minutes après l'injection. Une augmentation retardée du taux plasmatique de TSH peut survenir chez les patients présentant une pathologie hypothalamique. Cependant, certains patients atteints d'une maladie hypophysaire primaire présentent également une augmentation retardée du taux de TSH.

Le taux de cortisol sérique à lui seul ne constitue pas un indicateur fiable de dysfonctionnement de l'axe hypophyso-surrénalien. Par conséquent, un test de provocation parmi plusieurs autres doit être envisagé. Un test utilisé pour évaluer la réserve d'ACTH (et qui est également un bon indicateur des réserves de GH et de prolactine) est le test de tolérance à l'insuline. De l'insuline à action rapide à 0,1 U/kg de poids corporel est injectée par voie intraveineuse pendant 15 à 30 secondes, puis le sang veineux est dosé pour la GH, le cortisol et la glycémie basale (avant l'administration d'insuline) et 20, 30, 45, 60 et 90 minutes après l'injection. Si la glycémie veineuse descend en dessous de 40 mg/ml (moins de 2,22 mmol/l) ou si des symptômes d'hypoglycémie apparaissent, le cortisol doit augmenter jusqu'à un taux d'environ > 7 μg/ml ou > 20 μg/ml.

(ATTENTION: Ce test est risqué chez les patients présentant un panhypopituitarisme avéré ou un diabète sucré et chez les personnes âgées, et est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une maladie coronarienne grave ou d'épilepsie. Le test doit être effectué sous la supervision d'un médecin.)

En règle générale, le test ne provoque qu'une dyspnée, une tachycardie et une anxiété transitoires. Si les patients se plaignent de palpitations, d'évanouissements ou de crises, le test doit être immédiatement interrompu par l'administration rapide de 50 ml de solution glucosée à 50 % par voie intraveineuse. Les résultats du test de tolérance à l'insuline seul ne permettent pas de différencier une insuffisance surrénalienne primaire (maladie d'Addison) d'une insuffisance surrénalienne secondaire (hypopituitarisme). Les tests diagnostiques permettant ce diagnostic différentiel et l'évaluation de la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien sont décrits ci-dessous, après la description de la maladie d'Addison. Une alternative au test de provocation décrit ci-dessus est le test à la corticolibérine (CRF). La CRF est administrée par voie intraveineuse par jet-stream à la dose de 1 µg/kg. Les taux plasmatiques d'ACTH et de cortisol sont mesurés 15 minutes avant l'injection, puis 15, 30, 60, 90 et 120 minutes après. Les effets secondaires comprennent des rougeurs temporaires du visage, un goût métallique dans la bouche et une hypotension transitoire.

Les taux de prolactine sont généralement mesurés et sont souvent cinq fois supérieurs à la normale en présence d'une tumeur hypophysaire volumineuse, même lorsque les cellules tumorales ne produisent pas de prolactine. La tumeur comprime mécaniquement la tige pituitaire, empêchant la libération de dopamine, ce qui inhibe la production et la libération de prolactine par l'hypophyse. Les patients présentant une telle hyperprolactinémie présentent souvent un hypogonadisme secondaire.

La mesure des taux basaux de LH et de FSH est la méthode optimale pour évaluer l'hypopituitarisme chez les femmes ménopausées n'utilisant pas d'œstrogènes exogènes, chez lesquelles les concentrations circulantes de gonadotrophines sont généralement élevées (> 30 mUI/mL). Bien que les taux de gonadotrophines tendent à être faibles chez les autres patientes atteintes de panhypopituitarisme, ils restent dans la plage normale. Les taux de ces deux hormones devraient augmenter en réponse à 100 µg de gonadolibérine (GnRH) par voie intraveineuse, avec un pic de LH environ 30 minutes et de FSH environ 40 minutes après l'administration de GnRH. Cependant, en cas de dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire, la réponse à l'administration de GnRH peut être normale, diminuée ou inexistante. Les valeurs moyennes d'augmentation des taux de LH et de FSH en réponse à une stimulation par GnRH varient considérablement. Par conséquent, l’administration d’un test de stimulation exogène avec GnRH ne permet pas de différencier avec précision les troubles hypothalamiques primaires de la pathologie hypophysaire primaire.

Le dépistage du déficit en GH n'est pas recommandé chez l'adulte, sauf si un traitement par GH est envisagé (par exemple, chez les patients atteints d'hypopituitarisme traités par suppléance totale pour une perte inexpliquée de force musculaire et de qualité de vie). Un déficit en GH est suspecté en cas de déficit de deux ou plusieurs hormones hypophysaires. Les taux circulants de GH variant considérablement selon l'heure de la journée et d'autres facteurs, ce qui les rend difficiles à interpréter, le laboratoire utilise le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1), qui reflète le taux de GH circulante. Un faible taux d'IGF-1 suggère un déficit en GH, mais un taux normal ne l'exclut pas. Dans ce cas, un test de libération de GH peut être nécessaire.

La méthode la plus efficace pour évaluer la fonction hypophysaire est l'évaluation en laboratoire de la réponse à l'administration simultanée de plusieurs hormones. L'hormone de libération de la GH (1 μg/kg), l'hormone de libération de la corticotropine (1 μg/kg), l'hormone de libération de la thyrotropine (TRH) (200 μg/kg) et l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) (100 μg/kg) sont administrées simultanément par voie intraveineuse par jet-stream pendant 15 à 30 s. Ensuite, à intervalles réguliers, les taux de glucose sanguin veineux, de cortisol, de GH, de THG, de prolactine, de LH, de FSH et d'ACTH sont mesurés pendant 180 minutes. Le rôle final de ces facteurs de libération (hormones) dans l'évaluation de la fonction hypophysaire est encore en cours d'établissement. L'interprétation des valeurs des taux de toutes les hormones dans ce test est la même que celle décrite précédemment pour chacune d'elles.

Traitement du panhypopituitarisme

Le traitement consiste en un traitement hormonal substitutif des glandes endocrines concernées dont la fonction est diminuée. Chez l'adulte jusqu'à 50 ans inclus, le déficit en GH est parfois traité par GH à une dose de 0,002 à 0,012 mg/kg de poids corporel, administrée par voie sous-cutanée, une fois par jour. L'amélioration de la nutrition, l'augmentation de la masse musculaire et la lutte contre l'obésité sont particulièrement importantes dans le traitement. L'hypothèse selon laquelle le traitement substitutif par GH prévient l'accélération de l'athérosclérose systémique induite par le déficit en GH n'a pas été confirmée.

Dans les cas où l'hypopituitarisme est causé par une tumeur hypophysaire, un traitement spécifique adéquat de la tumeur doit être prescrit, ainsi qu'un traitement substitutif. Les stratégies thérapeutiques en cas de développement de telles tumeurs sont controversées. Pour les petites tumeurs non prolactinogènes, la plupart des endocrinologues reconnus recommandent la résection transsphénoïdale. La plupart des endocrinologues considèrent que les agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine, le pergolide ou la cabergoline à action prolongée sont tout à fait acceptables pour initier un traitement médicamenteux des prolactinomes, quelle que soit leur taille. Chez les patients présentant des macroadénomes hypophysaires (> 2 cm) et une augmentation significative du taux de prolactine circulante dans le sang, une intervention chirurgicale ou une radiothérapie peuvent être nécessaires en complément du traitement par agoniste dopaminergique. L'irradiation à haut voltage de l'hypophyse peut être incluse dans un traitement complexe ou utilisée seule. Dans le cas de tumeurs volumineuses à croissance suprasellaire, l'ablation chirurgicale complète de la tumeur, par voie transsphénoïdale ou transfrontalière, peut s'avérer impossible. Dans ce cas, une radiothérapie à haute tension est justifiée. En cas d'apoplexie hypophysaire, un traitement chirurgical d'urgence est justifié si des zones pathologiques sont visualisées, si une paralysie des muscles oculomoteurs apparaît soudainement, ou si la somnolence s'aggrave, jusqu'au coma, en raison de la formation d'une compression hypothalamique. Bien que des stratégies thérapeutiques utilisant de fortes doses de glucocorticoïdes et un traitement de renforcement général puissent être suffisantes dans certains cas, il est toujours recommandé de procéder immédiatement à une décompression transsphénoïdale de la tumeur.

La chirurgie et la radiothérapie peuvent également être utilisées en cas de faibles taux d'hormones hypophysaires dans le sang. Chez les patients traités par radiothérapie, la fonction endocrinienne des zones hypophysaires affectées peut décliner au fil des années. Cependant, le statut hormonal doit être évalué fréquemment après ce traitement, de préférence immédiatement après 3 mois, puis tous les 6 mois, puis une fois par an. Ce suivi doit inclure au moins des tests des fonctions thyroïdienne et surrénalienne. Les patients peuvent également développer des troubles visuels associés à une fibrose du chiasma optique. Une imagerie de la selle turcique et des zones hypophysaires affectées doit être réalisée au moins tous les 2 ans pendant 10 ans, surtout en cas de tissu tumoral résiduel.