Des scientifiques trouvent un moyen d'inverser les changements cérébraux causés par la maladie d'Alzheimer grâce à des médicaments contre le cancer

Des scientifiques de l'UC San Francisco et des Instituts Gladstone ont identifié des médicaments anticancéreux qui pourraient inverser les changements qui se produisent dans le cerveau dans la maladie d'Alzheimer, ralentissant potentiellement ou même inversant ses symptômes.

Dans une étude publiée dans Cell, des scientifiques ont comparé la signature d'expression génétique de la maladie d'Alzheimer avec les changements causés par 1 300 médicaments approuvés et ont trouvé une combinaison de deux médicaments contre le cancer qui pourrait traiter la forme la plus courante de démence.

L'étude a d'abord analysé comment la maladie d'Alzheimer modifie l'expression génétique dans les cellules individuelles du cerveau humain. Les chercheurs ont ensuite recherché des médicaments existants, déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), qui provoquent des modifications inverses de l'expression génétique.

Ils recherchaient spécifiquement des médicaments capables d’inverser les changements dans l’expression des gènes dans les neurones et d’autres types de cellules cérébrales appelées cellules gliales qui sont endommagées ou altérées dans la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs ont ensuite analysé des millions de dossiers médicaux électroniques et ont montré que les patients qui prenaient certains de ces médicaments dans le cadre de leur traitement pour d’autres maladies étaient moins susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer.

Lorsqu'ils ont testé une combinaison des deux principaux médicaments - tous deux des agents anticancéreux - sur un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, cela a réduit la dégénérescence cérébrale chez les souris et a même restauré leur capacité de mémoire.

« La maladie d'Alzheimer implique des modifications cérébrales complexes qui la rendent difficile à étudier et à traiter, mais nos outils informatiques permettent de traiter directement cette complexité », a déclaré Marina Sirota, PhD, directrice par intérim du Bacharach Institute for Computational Health Sciences de l'UCSF, professeure de pédiatrie et co-auteure de l'article.
« Nous sommes ravis que notre approche informatique nous ait permis de développer une thérapie combinée potentielle contre la maladie d'Alzheimer, basée sur des médicaments existants approuvés par la FDA. »

Les mégadonnées issues des patients et des cellules suggèrent une nouvelle thérapie contre la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer touche 7 millions de personnes aux États-Unis et entraîne un déclin constant des fonctions cognitives, de l'apprentissage et de la mémoire. Pourtant, des décennies de recherche n'ont permis de mettre au point que deux médicaments approuvés par la FDA, dont aucun ne parvient à ralentir significativement ce déclin.

« La maladie d'Alzheimer résulte probablement de multiples modifications de nombreux gènes et protéines qui interagissent pour perturber la santé cérébrale », a déclaré Yadong Huang, docteur en médecine et titulaire d'un doctorat, chercheur principal et directeur du Centre de recherche translationnelle Gladstone, professeur de neurologie et de pathologie à l'UCSF et coauteur de l'article.
« Cela rend le développement de médicaments extrêmement complexe, car ils sont traditionnellement conçus pour cibler un seul gène ou une seule protéine responsable de la maladie. »

L'équipe a utilisé des données publiques issues de trois études cérébrales sur la maladie d'Alzheimer, qui ont mesuré l'expression génétique dans des cellules cérébrales individuelles de donneurs décédés, atteints ou non de la maladie d'Alzheimer. Ces données ont permis de créer des signatures d'expression génétique pour la maladie d'Alzheimer dans les neurones et la glie.

Les chercheurs ont ensuite comparé ces signatures avec les résultats de la base de données Connectivity Map, qui contient des données sur les effets de milliers de médicaments sur l’expression des gènes dans les cellules humaines.

Sur 1 300 médicaments:

• 86 a inversé la signature d'expression génétique de la maladie d'Alzheimer dans un type de cellule.
• 25 l’ont inversé dans plusieurs types de cellules cérébrales.
• Seulement 10 d’entre eux ont déjà été approuvés par la FDA pour une utilisation chez l’homme.

En analysant les données de l'UC Health Data Warehouse (informations anonymisées sur 1,4 million de personnes de plus de 65 ans), l'équipe a découvert que plusieurs de ces médicaments semblaient réduire le risque de développer la maladie d'Alzheimer au fil du temps.

« Grâce à toutes ces sources de données existantes, nous avons réduit la liste de 1 300 médicaments à 86, puis à 10, et enfin à cinq », explique Yaqiao Li, PhD, ancien étudiant diplômé du laboratoire de Sirota à l'UCSF, aujourd'hui chercheur postdoctoral au laboratoire de Huang à Gladstone et auteur principal de l'article.
« Les données particulièrement riches recueillies par tous les centres médicaux de l'UC nous ont immédiatement orientés vers les médicaments les plus prometteurs. C'est un peu comme une simulation d'essai clinique. »

La thérapie combinée est prête pour la prochaine étape

Li, Huang et Sirota ont sélectionné deux médicaments anticancéreux parmi les cinq principaux candidats pour les tester en laboratoire. Ils ont émis l'hypothèse que l'un, le létrozole, pourrait agir sur les neurones, et l'autre, l'irinotécan, sur la glie. Le létrozole est couramment utilisé pour traiter le cancer du sein, et l'irinotécan pour traiter le cancer du côlon et du poumon.

L'équipe a utilisé un modèle murin de maladie d'Alzheimer agressive présentant plusieurs mutations associées à la maladie. En vieillissant, les souris ont développé des symptômes similaires à ceux de la maladie d'Alzheimer et ont été traitées par l'un ou les deux médicaments.

L'association de deux médicaments anticancéreux a inversé plusieurs aspects de la maladie d'Alzheimer dans ce modèle animal. Elle a éliminé les signatures d'expression génétique dans les neurones et la glie qui apparaissaient à mesure que la maladie progressait. Elle a réduit la formation d'agrégats protéiques toxiques et la dégénérescence cérébrale. Et, surtout, elle a restauré la mémoire.

« C'est passionnant de voir les données informatiques confirmées dans un modèle murin largement utilisé de la maladie d'Alzheimer », a déclaré Huang. Il s'attend à ce que la recherche passe bientôt à un essai clinique pour tester directement la thérapie combinée chez les patients.

« Si des sources de données totalement indépendantes, comme les données d'expression génétique dans des cellules individuelles et les dossiers médicaux, nous indiquent les mêmes voies et les mêmes médicaments, et que ces médicaments sont efficaces dans un modèle génétique de la maladie d'Alzheimer, alors nous sommes peut-être sur la bonne voie », a déclaré Sirota.
« Nous espérons que cela pourra rapidement se traduire par une véritable solution pour des millions de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. »