Effets d'Ozempic sur le cerveau? Le sémaglutide et le tirzépatide associés à une diminution du risque de démence et d'accident vasculaire cérébral ischémique.

Une nouvelle étude de cohorte publiée dans le JAMA Network Open apporte un nouvel éclairage sur les « bénéfices inattendus » des anti-GLP-1RA (sémaglutide et tirzépatide). Une analyse des dossiers médicaux électroniques américains a révélé que, chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et d'obésité, celles qui commençaient un traitement par sémaglutide/tirzépatide présentaient un risque plus faible de démence, d'accident vasculaire cérébral ischémique et de décès toutes causes confondues que les patients comparables sous d'autres antidiabétiques. Il s'agit d'une association, et non d'une preuve de causalité, mais le signal est convaincant et cohérent avec les mécanismes biologiques de la protection neurovasculaire.

Contexte de l'étude

Le diabète de type 2 et l'obésité augmentent le risque de démence vasculaire et d'accident vasculaire cérébral ischémique: l'inflammation chronique, l'insulinorésistance cérébrale, la dyslipidémie, l'hypertension et les lésions de la microcirculation y contribuent. Même avec un bon contrôle de la glycémie, certains patients présentent encore un risque neurovasculaire élevé. L'attention se porte donc sur des thérapies qui améliorent simultanément le métabolisme et le poids corporel et peuvent agir sur le lien vasculaire et neuroinflammatoire.

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (AGL-1) – et en particulier le sémaglutide, mais aussi le tirzépatide (un agoniste double GIP/GLP-1) – ont montré ces dernières années des effets importants sur la perte de poids, la glycémie et divers facteurs de risque cardiovasculaire. Leur éventuel « bénéfice neurovasculaire » est biologiquement logique: dans les modèles animaux, l'activation de la signalisation du GLP-1 réduit la neuroinflammation, améliore la fonction endothéliale, affecte la pathologie amyloïde-tau et, au niveau du lit vasculaire, affecte la réactivité et la thrombose. Cliniquement, cela pourrait se traduire par une diminution des accidents vasculaires cérébraux et du déclin cognitif, mais de telles observations nécessitent des données humaines.

Jusqu'à récemment, les données humaines étaient fragmentaires: petits échantillons de cohortes, suivi court, critères d'évaluation hétérogènes. Les comparaisons observationnelles sont compliquées par les facteurs de confusion liés aux indications et l'« effet utilisateur sain »: les personnes recevant des médicaments modernes diffèrent souvent en termes d'accès aux soins, de motivation et de traitement concomitant. Les plateformes de DMP modernes et l'appariement par score de propension réduisent ces facteurs de confusion, sans toutefois les éliminer complètement. Par conséquent, tout signal provenant des cohortes doit être interprété comme une association plutôt que comme une causalité avérée.

Dans ce contexte, une vaste étude basée sur le DSE constitue une étape vers la réponse à une question pratique: l’instauration d’un traitement par sémaglutide/tirzépatide chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et d’obésité est-elle associée à un risque moindre de démence, d’accident vasculaire cérébral ischémique et de décès par rapport aux autres traitements antidiabétiques? Même en cas d’associations positives, la prochaine étape nécessaire consiste à mener des essais randomisés, ou au moins pragmatiques, portant sur les résultats cognitifs et vasculaires afin de comprendre dans quelle mesure l’effet est dû à la perte de poids et à l’amélioration des facteurs de risque, et dans quelle mesure il est dû aux effets directs de la classe sur le cerveau et les vaisseaux sanguins.

La chose la plus importante en deux lignes

• Échantillon: 60 860 adultes (après appariement 1:1; âge moyen ~ 58 ans, 50 % de femmes) du réseau TriNetX; suivis jusqu'à 7 ans.
• Résultats: risque plus faible de démence (HR 0,63; IC à 95 % 0,50-0,81), d'accident vasculaire cérébral ischémique (HR 0,81; 0,70-0,93) et de décès toutes causes confondues (HR 0,70; 0,63-0,78). L'effet est plus prononcé chez les personnes de 60 ans et plus, chez les femmes et chez celles dont l'IMC est compris entre 30 et 40.

Qui et comment a été étudié

L'étude est rétrospective et utilise les données du DSE (TriNetX, décembre 2017 - juin 2024). Deux groupes ont été comparés:

• GLP-1RA: sémaglutide ou tirzépatide;
• Autres antidiabétiques: metformine, sulfonylurée, inhibiteurs de la DPP-4, SGLT2, thiazolidinediones, α-glucosidase.

Nous avons utilisé l'appariement des scores de propension pour ajuster les caractéristiques de base et les modèles de risques proportionnels de Cox pour calculer les HR pour les résultats: démence, maladie de Parkinson, ICI, accident vasculaire cérébral ischémique, hémorragie intracérébrale et mortalité totale.

Ce qui a changé - en chiffres

• Démence: HR 0,63 (risque relatif −37 %).
• AVC ischémique: HR 0,81 (−19 %).
• Décès toutes causes confondues: HR 0,70 (−30 %).
• Sous-groupes: bénéfice le plus important chez les ≥ 60 ans, femmes, IMC 30-40.

Ce qui n'a pas été trouvé

• Maladie de Parkinson – aucune différence significative.
• AVC hémorragique: même sans différences.
  Ces nuances sont également soulignées par le résumé éditorial du JAMA.

Comment cela pourrait fonctionner (indices mécaniques)

• Effet anti-inflammatoire sur le système nerveux central et les vaisseaux sanguins, réduction de la neuroinflammation.
• Amélioration de la fonction endothéliale et du contrôle métabolique (glucose, poids, tension artérielle) → moindre risque vasculaire.
• Effets directs possibles de la signalisation du GLP-1 dans le cerveau.
  Les hypothèses concordent avec les conclusions du communiqué de presse et des documents qui l'accompagnent.

Qu’est-ce que cela signifie pour le patient et le médecin?

• Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et d’obésité, le traitement par sémaglutide/tirzépatide peut non seulement aider à contrôler le sucre et le poids, mais également être associé à de meilleurs résultats neurovasculaires.
• Il ne s'agit pas d'une preuve de causalité: des facteurs non observés (mode de vie, accès aux soins, comorbidités) peuvent avoir influencé les choix thérapeutiques. Les décisions thérapeutiques restent individuelles et fondées sur les indications cliniques.

Limitations à garder à l'esprit

• Conception observationnelle → la confusion résiduelle est inévitable, même avec correspondance.
• D'après les codes EHR: erreurs possibles de classification des événements.
• Il n’y a pas de randomisation dose/durée et pas de contrôle strict des médicaments concomitants.
• Des ECR et une confirmation prospective du bénéfice neurovasculaire sont nécessaires.

Résumé

Chez les patients obèses atteints de diabète de type 2, l'association sémaglutide/tirzépatide est associée à un risque moindre de démence, d'accident vasculaire cérébral ischémique et de décès jusqu'à 7 ans. Il s'agit d'un signal encourageant, mais observationnel: il renforce l'idée que les anti-GLP-1 pourraient apporter des bénéfices neurovasculaires allant au-delà du contrôle glycémique, et ouvre la voie à de futurs essais randomisés.

Source: Lin HT et al. Neurodégénérescence et accident vasculaire cérébral après sémaglutide et tirzépatide chez les patients diabétiques et obèses. JAMA Network Open 2025; 8(7): e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Communiqué de presse publié le 15 juillet 2025.