La plus grande étude sur les familles présentant des mutations du gène TTN explique qui développera une cardiomyopathie et quand

Une équipe internationale dirigée par le Victor Chang Heart Institute a analysé les données de 3 158 personnes issues de 1 043 familles présentant des mutations du gène TTN, le facteur génétique le plus fréquent de cardiomyopathie dilatée (CMD). Les porteurs de variantes tronquées du gène TTN présentaient un risque 21 fois plus élevé de CMD que leurs proches sans mutation. Mais le génome n'est pas le seul facteur déterminant: le surpoids, une forte consommation d'alcool, ainsi que l'hypertension et le diabète de type 2, ont retardé l'apparition de la maladie; des antécédents de fibrillation auriculaire ont pratiquement doublé le risque de développer une CMD. Ces travaux ont été publiés dans l'European Heart Journal.

Contexte de l'étude

• De quoi parle-t-on? La cardiomyopathie dilatée (CMD) se produit lorsque le ventricule gauche du cœur s'étire et s'affaiblit, entraînant une diminution de la fonction de pompage. C'est l'une des causes fréquentes d'insuffisance cardiaque et d'implantation de défibrillateurs cardiaques.
• Le gène TTN et ses variants tronqués. TTN code pour la titine, une protéine du ressort du sarcomère géant. Les variants tronqués de TTN (TTNtv) – lorsque la protéine se rompt prématurément – sont la cause génétique la plus fréquente de DCM familiale. Il existe toutefois une nuance: TTNtv est également présent chez certaines personnes en bonne santé, et sa nocivité dépend de la région du gène où la rupture s'est produite (les exons activement utilisés dans le cœur sont importants), ainsi que de facteurs contextuels.
• Pourquoi certains porteurs sont « couverts » et d'autres non. Le TTNtv a une pénétrance incomplète: il existe un risque, mais l'âge d'apparition et la gravité varient considérablement. Suspicion de longue date: poids corporel et profil métabolique, alcool, hypertension artérielle, diabète sucré, épisodes de myocardite/infections virales, chimiothérapie lourde, grossesse/période post-partum, ainsi que troubles du rythme (par exemple, fibrillation auriculaire) comme « compagnon » et possible accélérateur des événements.
• Ce qui restait flou jusqu'à présent. Il existe de nombreux rapports de cas et de petites séries familiales, mais il manque des données systématiques et exhaustives sur l'influence de chaque facteur modifiable sur le risque et sur le nombre d'années d'avance de la manifestation. Il est donc difficile de:
  • parler aux familles dans le langage compréhensible du « risque personnel »;
  • comprendre qui et quand augmenter la surveillance (échoCG/IRM, surveillance du rythme);
  • planifier des interventions précoces (depuis un contrôle strict de la tension artérielle et du poids jusqu’à la discussion de stratégies préventives).
• Pourquoi avons-nous besoin d'un registre familial élargi? Seules de grandes cohortes de parents porteurs de la même mutation permettent:
  • séparer l’influence de la mutation elle-même de l’influence du mode de vie et des comorbidités;
  • tenir compte du sexe et de l’âge;
  • d’affiner la « carte des risques » et de la rendre applicable dans les pratiques réelles de dépistage et de prévention.
• L'importance pratique de ce travail. Sachant que le risque d'être porteur du TTNtv augmente particulièrement en cas de combinaison, par exemple, de surpoids, d'alcoolémie élevée et d'hypertension, nous pouvons élaborer un plan personnalisé: surveillance précoce, traitement agressif des facteurs de risque, prudence face aux charges cardiotoxiques et approche consciente des troubles du rythme. Cela n'annule pas la génétique, mais permet de mieux contrôler la durée et la gravité de l'apparition du TTNtv.

Qu'ont-ils fait exactement?

• Nous avons recruté la plus grande cohorte familiale à ce jour présentant des mutations TTN confirmées: 3 158 participants issus de 1 043 familles d'Australie, d'Amérique du Nord, d'Europe, du Royaume-Uni et de Corée du Sud. Tous ont fait l'objet d'une évaluation clinique et de tests génétiques. Nous avons ensuite lié le type de mutation et l'âge au moment du diagnostic à des facteurs de risque médicaux et comportementaux (hypertension, maladie coronarienne, obésité, diabète, maladie thyroïdienne, alcool, activité physique, etc.).
• Chiffres clés: risque de DCM chez les porteurs de TTNtv x21 par rapport aux membres de la famille génétiquement proches sans la mutation; les hommes ont été diagnostiqués plus tôt que les femmes.
• Une remarque importante: aux travaux « génétiques » précédents, les auteurs ont ajouté une analyse des facteurs modifiables. Le surpoids et la forte consommation d'alcool, ainsi que l'hypertension et le diabète, ont accéléré l'apparition de la maladie; la fibrillation auriculaire a été associée à un doublement du risque.

Pourquoi est-ce important?

• La CMD est fréquente – environ 1 personne sur 250 – et entraîne souvent une insuffisance cardiaque et un arrêt cardiaque soudain. Comprendre qui, dans la famille, est « à risque » peut faciliter une surveillance et une prévention précoces.
• La TTN peut être testée « par le sang ». Des tests pour les variantes tronquées de la TTN sont disponibles, ce qui permet de mieux comprendre le risque pour un porteur et les habitudes et maladies particulièrement dangereuses associées à cette mutation.
• Les auteurs soulignent que l'hérédité n'est pas une condamnation à mort. Des changements de comportement (perte de poids, contrôle de l'alcool), le traitement des comorbidités et un accès précoce à une thérapie cardiaque peuvent potentiellement retarder la DCM de plusieurs années, voire de plusieurs décennies; un aspect qui devrait être testé dans de futurs essais de prévention.

Qu'est-ce que cela signifie en pratique (si une mutation TTN a déjà été trouvée dans la famille)

• Familles et médecins: les porteurs du TTNtv bénéficient d'une surveillance régulière par échocardiographie/IRM, d'une surveillance du rythme cardiaque, d'une surveillance rigoureuse des facteurs de risque (TA, poids, glycémie) et d'une consommation modérée d'alcool. Il ne s'agit pas d'une « vie stérile », mais de réduire la charge totale sur le cœur.
• Pour les cliniciens: les résultats soutiennent le dépistage personnalisé des porteurs (prenant en compte le sexe et la comorbidité) et la conception d'interventions précoces chez les patients asymptomatiques: quand et à qui prescrire un traitement avant l'apparition des symptômes est une question ouverte qui peut désormais être testée.

Avis de non-responsabilité importants

• L'étude est observationnelle: elle démontre des associations, et non des liens de causalité. La surveillance du mode de vie et des comorbidités est pertinente, mais l'article ne propose pas de « guérison définitive de la DCM ».
• Cela s’applique spécifiquement aux cas familiaux associés à la TTN; les résultats ne sont pas entièrement applicables à d’autres gènes et aux cardiomyopathies « sporadiques ».
• Bien que les communiqués de presse et les articles de presse fournissent des détails, l'article complet est actuellement en ligne à l'adresse DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (la page de prépublication est déjà en ligne). Consultez régulièrement la version finale pour connaître tous les détails méthodologiques.

Conclusion

Le gène TTN augmente considérablement le risque de DCM, mais le moment où la maladie se manifeste dépend fortement de l'état cardiaque: poids, tension artérielle, glycémie, alcoolémie et diagnostics concomitants. Et c'est une bonne nouvelle: nous pouvons aujourd'hui influencer une partie du risque, et la science ouvre la voie à un traitement préventif précoce chez les porteurs.

Source et détails: documents de presse du Victor Chang Cardiac Research Institute et actualités sur la publication dans l'European Heart Journal ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).