La vitamine K₂ d'une nouvelle manière: comment un microbe du « fromage » a appris aux scientifiques à fabriquer des vitamines moins chères et plus écologiques

Une équipe de l'Université Rice a découvert pourquoi la bactérie Lactococcus lactis (la même « bête de somme » sûre que l'on retrouve dans les fromages et le kéfir) refuse obstinément de produire trop de précurseur de la vitamine K₂, et comment éliminer soigneusement les facteurs limitants. Il s'est avéré que les cellules équilibrent leurs effets bénéfiques (les quinones sont nécessaires à l'énergie) et leurs effets toxiques (leur excès déclenche un stress oxydatif). Les scientifiques ont assemblé un biocapteur ultra-sensible, connecté les voies de synthèse et établi un modèle mathématique. Conclusion: deux « rideaux » interfèrent simultanément: la régulation interne de la voie et l'absence du substrat initial; de plus, même l'ordre des gènes sur l'ADN est important. En ajustant trois boutons simultanément (substrat → enzymes → ordre des gènes), le plafond de production peut être augmenté. Ces travaux ont été publiés dans mBio le 11 août 2025.

Contexte de l'étude

• Pourquoi tout le monde a-t-il besoin de vitamine K₂? Les ménaquinones (vitamine K₂) sont importantes pour la coagulation sanguine, la santé osseuse et probablement les vaisseaux sanguins. La demande en compléments alimentaires est en hausse, et la synthèse chimique classique est coûteuse et peu écologique. La solution logique est de produire de la vitamine K₂ par fermentation sur des bactéries alimentaires saines.
• Pourquoi Lactococcus lactis? C'est le fer de lance de l'industrie laitière, bénéficiant du statut GRAS. Facile à cultiver, sûr et déjà utilisé dans l'alimentation, il constitue la base idéale pour transformer ce microbe en une bio-usine à vitamines.
• Où se trouve la véritable impasse? La voie de biosynthèse du potassium passe par des intermédiaires quinoniques réactifs. D'une part, ils sont nécessaires à la cellule (énergie, transfert d'électrons), mais d'autre part, en excès, ils deviennent toxiques (stress oxydatif). Par conséquent, même en modifiant les enzymes, la cellule elle-même fixe des limites au débit.
• Ce qui manquait avant.
  • Mesures précises des métabolites intermédiaires instables - ils sont difficiles à « attraper » avec des méthodes standard.
  • Comprendre si un faible rendement est dû à la régulation de la voie, au manque de substrat initial ou… à l’architecture souvent négligée de l’opéron (l’ordre des gènes sur l’ADN).
• Pourquoi ce travail? Les auteurs avaient besoin:
  1. créer un biocapteur sensible pour enfin mesurer les intermédiaires « glissants »;
  2. assembler un modèle de l’ensemble de la cascade et découvrir où se trouvent les véritables « goulots d’étranglement »;
  3. pour tester comment trois boutons à la fois affectent la libération - l'approvisionnement en substrat, les niveaux d'enzymes clés et l'ordre des gènes - et s'il est possible de percer le plafond naturel en les tournant de concert.
• Sens pratique. Si l'on comprend précisément où le microbe « ralentit », on peut concevoir des souches produisant davantage de vitamines avec les mêmes ressources, et rendre la production moins coûteuse et plus respectueuse de l'environnement. Cela est également utile pour d'autres voies où les quinones « utiles » sont à la limite de la toxicité, des vitamines aux précurseurs de médicaments.

Qu'ont-ils fait exactement?

• Un produit intermédiaire invisible a été détecté. Le précurseur à partir duquel sont assemblées toutes les formes de vitamine K₂ (ménaquinone) est très instable. Pour le « détecter », un biocapteur sur mesure a été fabriqué dans une autre bactérie; la sensibilité a été multipliée par mille, et un simple équipement de laboratoire a suffi pour les mesures.
• Ils ont modifié la génétique et l'ont comparée au modèle. Les chercheurs ont modifié les niveaux d'enzymes clés de la voie et comparé la libération réelle du précurseur aux prédictions du modèle. Alors que le modèle considérait le substrat comme « infini », tout a divergé. Il a été intéressant de considérer l'épuisement du substrat de départ, et les prédictions se sont vérifiées: nous sommes en présence non seulement d'enzymes, mais aussi de matières premières pour la voie.
• Le rôle de l'« architecture » de l'ADN a été mis en évidence. Même l'ordre des gènes de la cascade enzymatique influence le niveau du produit intermédiaire instable. Le réarrangement a entraîné des changements notables; cela signifie que l'évolution utilise également la géométrie du génome comme régulateur.

Principales conclusions en termes simples

• L. lactis conserve juste assez de précurseurs pour survivre et se développer sans devenir toxique. Le simple ajout d'enzymes ne sert à rien s'il n'y a pas assez de substrat: c'est comme ajouter des plaques à biscuits sans farine.
• Le « plafond » de production est déterminé par deux facteurs conjugués: la régulation interne de la voie et la disponibilité de la source. À cela s'ajoute l'ordre des gènes dans l'opéron. Ajuster trois niveaux simultanément permet de dépasser la limite naturelle.

Pourquoi est-ce nécessaire?

• La vitamine K₂ est importante pour la coagulation sanguine, les os et probablement la santé vasculaire. Actuellement, elle est obtenue par synthèse chimique ou extraction à partir de matières premières, une méthode coûteuse et peu écologique. La création de bactéries alimentaires saines permet de produire de la vitamine K₂ par fermentation, une méthode plus économique et plus écologique.
• Comprendre où se trouvent les « freins » dans la voie de synthèse est une carte pour les producteurs: il est possible de créer des souches qui produisent plus de vitamines sur la même quantité d’aliment et la même surface, et à l’avenir, même des probiotiques qui synthétisent K₂ directement dans le produit ou dans les intestins (strictement sous réglementation, bien sûr).

Citations

• « Les microbes producteurs de vitamines ont le potentiel de transformer la nutrition et la médecine, mais nous devons d'abord déchiffrer leurs « robinets d'arrêt d'urgence » internes », explique la co-auteure Caroline Aho-Franklin (Université Rice).
• « Lorsque nous avons pris en compte l’épuisement du substrat, le modèle correspondait finalement à l’expérience: les cellules atteignent un plafond naturel lorsque la source s’épuise », ajoute Oleg Igoshin.

Ce que cela signifie pour l'industrie - point par point

• Outils: Il existe désormais un biocapteur pour un contrôle précis et un modèle qui calcule correctement les « goulots d'étranglement ». Cela accélère le cycle « conception → vérification ».
• Stratégie de mise à l'échelle: Ne courez pas après une seule « super enzyme ». Ajustez trois paramètres: alimentation du substrat → niveaux d'enzymes → ordre des gènes. De cette façon, vous augmentez vos chances de dépasser la limite naturelle.
• Tolérance: Les principes d’équilibre bénéfice/toxicité des quinones s’appliquent également à d’autres microbes et voies, des vitamines aux antibiotiques: trop d’intermédiaires réactifs et la croissance chute.

Où est la prudence?

Il s'agit d'un travail fondamental sur la sécurité des bactéries alimentaires et les conditions de laboratoire. Des questions restent à résoudre avant l'atelier: stabilité des souches, réglementation des produits « fonctionnels », économie d'échelle. Mais la feuille de route – où aller et quoi mesurer? – existe déjà.

Résumé

Pour produire davantage de vitamines à partir d'un microbe, il ne suffit pas de « fournir du gaz » à une enzyme; il est également important de lui fournir du carburant et d'assembler le bon câblage. L' étude mBio montre comment ajuster le substrat, les gènes et la régulation pour transformer Lactococcus lactis en une usine verte de K₂, et ainsi produire des vitamines moins chères et plus propres.

Source: Li S. et al. Les avantages pour la croissance et la toxicité de la biosynthèse de la quinone sont équilibrés par un double mécanisme de régulation et des limitations du substrat, mBio, 11 août 2025. doi.org/10.1128/mbio.00887-25.