Les scientifiques ont appris à reconnaître la fatigue chronique grâce à des traces d’ARN libre cellulaire

Une équipe de Cornell a démontré qu'un seul flacon de sang peut fournir une « empreinte moléculaire » de l'encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC). Ils ont séquencé l'ARN acellulaire (ARNcf) dans le plasma et entraîné des modèles d'apprentissage automatique qui ont distingué les patients des individus sains (sédentaires) avec une précision d'environ 77 %. Ce schéma suggérait un dysfonctionnement du système immunitaire, une matrice extracellulaire « lâche » et des signes de fatigue des lymphocytes T, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (PCDC) associées à la réponse à l'interféron étant particulièrement importantes. Ces travaux ont été publiés en ligne le 11 août 2025 dans la revue PNAS.

Contexte de l'étude

• Le problème, c'est l'absence de « tests ». L'EM/SFC ne dispose d'aucun test de laboratoire fiable: le diagnostic repose sur les symptômes (aggravation post-effort, brouillard cérébral, troubles du sommeil, etc.) et l'exclusion d'autres causes. De ce fait, les patients tournent en rond pendant des années; il existe peu de marqueurs objectifs sur lesquels un médecin pourrait se concentrer.
• Cela ressemble à beaucoup de choses. Les symptômes de l'EM/SFC se recoupent avec la dépression, l'anémie, les dysfonctionnements thyroïdiens, les maladies auto-immunes et post-infectieuses, et, ces dernières années, la COVID longue. Une empreinte biologique est nécessaire pour les différencier.
• Pourquoi ont-ils essayé le sang et l'ARN acellulaire (cfRNA )? Le plasma contient des fragments d'ARN « déposés » par des cellules de différents organes: l'ARN acellulaire (cfRNA). C'est comme une « boîte noire » du corps: des ensembles de ces fragments permettent d'identifier les tissus et les cellules immunitaires activés, et les voies qui « font du bruit » à ce moment précis. Cette approche a déjà fait ses preuves dans d'autres maladies inflammatoires et infectieuses.
• Qu'est-ce qui nous empêche de voir le signal? L'ARNc est petit, fragile, et les patients atteints d'EM/SFC sont souvent sédentaires; l'inactivité physique elle-même modifie le contexte moléculaire. Il est donc important de mettre en place un pipeline de laboratoire rigoureux (collecte, stockage, séquençage) et de sélectionner les groupes témoins appropriés (y compris des personnes en bonne santé mais sédentaires).

Quel était le but du travail?

1. Pour comprendre si le ME/CFS a une signature cfRNA persistante dans le sang.
2. Décomposer le signal par sources: quelles cellules/tissus contribuent.
3. Identifier les voies biologiques (dysrégulation immunitaire, matrice extracellulaire, signes de fatigue des lymphocytes T, etc.) qui peuvent être testées par d’autres méthodes.
4. La création d’un modèle d’apprentissage automatique capable de distinguer l’EM/SFC des témoins est une étape vers un test objectif et une future stratification des patients.

Signification pratique

Si la signature cfRNA est confirmée dans de grandes cohortes, elle produira:

• outil de diagnostic auxiliaire (non pas à la place de la clinique, mais pour aider);
• base des sous-types de ME/CFS (certains sont plus « pro-interféron », certains sont plus pro-matrice/vaisseaux, etc.);
• une voie vers la recherche ciblée et le suivi de la réponse aux interventions.

L'idée est simple: au lieu de se fier uniquement aux symptômes, il faut lire le « journal des événements » systémique du corps à partir du sang et en extraire un profil ME/CFS reconnaissable.

Qu'ont-ils fait?

• Ils ont prélevé du sang d'un groupe de personnes atteintes d'EM/SFC et d'un groupe apparié de participants sains mais sédentaires (afin d'éviter toute confusion entre les effets de la maladie et l'inactivité). Ils ont isolé du plasma de minuscules fragments d'ARN libérés lorsque les cellules sont endommagées et meurent – une sorte de journal intime de ce qui se passe dans l'organisme. Ils les ont ensuite séquencés et ont « enseigné » des algorithmes pour identifier les schémas de la maladie. Le résultat a été plus de 700 transcriptions significativement différentes entre les cas et les témoins.
• À l'aide de la signature génétique, les chercheurs ont « déconvolué » l'ARNcf et évalué les cellules et tissus qui envoyaient le signal. Ils ont constaté des différences dans six types cellulaires à la fois, les cellules dendritiques plasmacytoïdes, qui produisent des interférons de type I (indice d'une réponse antivirale prolongée), étant en tête. Les monocytes, les plaquettes et les sous-types de lymphocytes T ont également évolué.
• Le classificateur basé sur le cfRNA a atteint une précision d'environ 77 %, ce qui reste faible pour un test prêt à l'emploi, mais constitue une avancée significative vers un diagnostic objectif du ME/CFS.

Pourquoi est-ce important?

• Il n'existe actuellement aucun test de laboratoire pour l'EM/SFC; le diagnostic repose sur une combinaison de symptômes (fatigue intense, aggravation post-effort, « brouillard cérébral », troubles du sommeil, etc.), qui peuvent facilement être confondus avec d'autres affections. Un « moule moléculaire » sanguin pourrait donner un coup de pouce aux médecins, du moins comme outil auxiliaire dans un premier temps.
• L’approche est évolutive: le même groupe d’ingénieurs a déjà utilisé le cfRNA pour aider à différencier la maladie de Kawasaki, le MIS-C, les infections bactériennes et virales chez les enfants, c’est-à-dire qu’il s’agit d’une plate-forme universelle pour les diagnostics complexes.
• Pour la science de l'EM/SFC, il s'agit d'une avancée vers les biomarqueurs de la mécanique de la maladie: l'axe interféron, l'épuisement des lymphocytes T, la rupture de la matrice, autant de facteurs qui peuvent être testés par d'autres méthodes et intégrés à la protéomique/métabolomique. Le domaine accumule déjà des « pièces de puzzle » similaires (par exemple, le rôle du stress oxydatif et des microARN circulants), et l'ARNcf apporte une vision descendante du système.

Des détails qui attirent le regard

• >700 transcriptions différentielles et se concentre sur les voies de dysrégulation immunitaire, l'organisation de la matrice extracellulaire et l'épuisement des lymphocytes T ne sont pas seulement des diagnostics oui/non, mais des indices sur la biologie du processus.
• L'augmentation du signal des cellules dendritiques plasmacytoïdes (les principaux producteurs d'IFN-I) est cohérente avec l'hypothèse d'une réponse immunitaire antivirale prolongée ou « malavisée » chez certains patients.
• L’équipe souligne que la distinction entre le ME/CFS et le COVID long à l’aide du cfRNA est potentiellement réalisable et constitue une prochaine étape logique étant donné le chevauchement entre les symptômes et les mécanismes.

Où est la prudence?

• Il ne s'agit pas d'une analyse clinique toute faite. Une précision de 77 % est un bon début, mais avant la clinique, de larges cohortes hétérogènes, une validation externe, une comparaison avec d'autres maladies liées à la fatigue et la définition de normes pré-analytiques (comment prélever et conserver le sang) sont nécessaires.
• Le groupe témoin est constitué de personnes sédentaires en bonne santé; il est important de vérifier le fonctionnement du modèle dans les diagnostics différentiels réels au cabinet (dépression, anémie, maladie thyroïdienne, syndromes auto-immuns et post-infectieux, etc.).
• Le cfRNA est un « résumé » de l'organisme entier; il est sensible, mais aussi ambigu. Par conséquent, son interprétation doit s'appuyer sur des axes de données indépendants (protéomique, immunoprofilage, clinique).

Quelle est la prochaine étape?

• Élargir l’ensemble de données et affiner le modèle en fonction des paramètres cliniques (ASC/sensibilité/spécificité) dans les cohortes multicentriques.
• Corréler les signaux cfRNA avec la gravité des symptômes et la dynamique post-exercice pour aborder la stratification des patients.
• L’intégration du cfRNA aux « omiques » déjà accumulées dans le ME/CFS et le COVID long est la voie vers un sous-typage objectif et des interventions ciblées.

Conclusion

L'ARN acellulaire est devenu la « boîte noire » de l'organisme: ses profils sanguins permettent de déceler la signature de l'EM/SFC, et pas seulement d'en percevoir les symptômes. Il n'y aura pas de test diagnostique demain, mais la voie est claire: un tube à essai, beaucoup de biologie, et les médecins auront l'occasion de cesser de « sentir un éléphant » à l'aveuglette.