Médicament ancien, nouvelle astuce immunitaire: la benztropine « apprend » aux macrophages à écraser la tuberculose

Des scientifiques ont découvert un effet antibactérien inattendu chez la benztropine, un médicament utilisé de longue date pour traiter les symptômes de la maladie de Parkinson. Elle ne tue pas directement les bactéries responsables de la tuberculose, mais reconfigure les macrophages de l'hôte via le récepteur histaminique H1, réduisant ainsi la capacité de survie des bactéries à l'intérieur des cellules. Chez des souris atteintes de tuberculose aérosolisée, la benztropine orale a réduit la charge bactérienne pulmonaire jusqu'à 70 %; dans un modèle d' abcès cutanés à Salmonella, l'injection locale a réduit la taille de la lésion de 71 % et le nombre de bactéries d'environ un logarithme. Ces travaux sont publiés dans la revue NPJ Antimicrobials and Resistance.

Arrière-plan

En 2023, l'OMS a recensé environ 8,2 millions de nouveaux diagnostics et environ 1,25 million de décès; la tuberculose redevient la principale cause infectieuse de mortalité. Les formes pharmacorésistantes (TB-MR/TB-RR) constituent un problème particulier, car leur traitement est long, toxique et souvent indisponible. Cela incite à adopter des stratégies qui renforcent l'immunité de l'hôte, plutôt que de s'attaquer uniquement à la mycobactérie.

• Qu'est-ce que le traitement dirigé contre l'hôte (HDT) pour la tuberculose? Il s'agit de compléments au traitement standard qui ciblent les cellules hôtes: ils renforcent les mécanismes bactéricides des macrophages, déclenchent l'autophagie/acidification des phagosomes, suppriment l'inflammation destructrice et contribuent à la réparation du tissu pulmonaire. Leur avantage réside dans un risque moindre de résistance et un effet sur plusieurs voies simultanément. Parmi les candidats médicaments, on trouve la metformine, les statines, l'imatinib, la vitamine D et les AINS; certains ont déjà atteint les premiers stades des essais cliniques.
• Le macrophage comme champ de bataille. M. tuberculosis vit à l'intérieur du macrophage, bloquant l'acidification des phagosomes, la réponse aux ROS et la fusion avec les lysosomes. Il est prouvé que la bactérie utilise la voie histaminique de l'hôte: l'activation du récepteur H1 (HRH1) sur les macrophages inhibe les ROS dépendantes de NOX2 et ralentit l'acidification, facilitant la survie de Mtb (signalisation GRK2–p38MAPK). Le blocage de HRH1 est donc une cible logique de HDT.
• Pourquoi la benztropine était-elle intéressante? Il s'agit d'un ancien médicament antiparkinsonien doté d'une activité antimuscarinique et antihistaminique. Son profil lui permet d'inhiber HRH1 et, parallèlement, sa sécurité et sa pharmacocinétique ont déjà été étudiées, ce qui en fait un candidat potentiel à un repositionnement. (Ces propriétés sont décrites dans les références pharmacologiques.)
• Existe-t-il des précédents de HDT réussis dans la tuberculose? Des signes existent, mais le tableau est contrasté. Par exemple, dans un essai contrôlé randomisé (ECR), la metformine n'a pas accéléré la stérilisation des expectorations, mais elle a réduit l'inflammation excessive et amélioré la dynamique des rayons X; autrement dit, elle a affecté la « qualité » de la guérison. Quant aux statines, il existe des preuves précliniques convaincantes (autophagie via AMPK–mTOR–TFEB), mais peu de preuves cliniques à ce jour. Cela incite à des attentes réalistes: le HDT ne remplace pas les antibiotiques, mais un adjuvant susceptible d'améliorer les résultats.
• Ce qui reste à résoudre en matière de traitement de la tuberculose à haute dose. Des réponses sont nécessaires concernant la dose et l'administration (la concentration dans les macrophages alvéolaires est-elle suffisante), la sécurité des traitements de longue durée, les interactions médicamenteuses avec les antituberculeux et les critères d'évaluation appropriés (pas seulement les UFC, mais aussi la restauration de la fonction pulmonaire et la réduction des lésions post-tuberculeuses).
• Comment ces nouveaux travaux contribuent-ils à ce domaine? Ils apportent un argument mécaniste et in vivo en faveur de l'HDT dirigé contre HRH1: ils montrent que l'inhibition pharmacologique de H1 dans les macrophages améliore l'acidification des phagosomes et limite la croissance de Mtb, tandis que le médicament oral réduit la charge bactérienne dans les poumons de souris. Cela ouvre la voie à: (1) de petits essais cliniques sur la benztropine adjuvante et ses analogues sélectifs pour HRH1, (2) la recherche de biomarqueurs de réponse (activité de l'axe HRH1 dans les monocytes, acidité des phagosomes), (3) une évaluation minutieuse du profil des effets secondaires prenant en compte l'effet anticholinergique.

Qu'ont-ils fait exactement?

• Un criblage à haut débit de la bibliothèque COVID Box (MMV) a été réalisé sur des macrophages infectés par Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Parmi les cibles ciblées figuraient plusieurs médicaments connus, et la benztropine s'est distinguée par son action à l'intérieur des cellules, mais son inefficacité en bouillon contre Mtb (jusqu'à 100 μM), ce qui en fait une thérapie ciblée sur l'hôte (HDT), ciblant les mécanismes de l'hôte.
• L'activité de la benztropine a été confirmée dans les macrophages humains et murins; la CI₅₀ était d'environ 15 μM (THP-1) et 4 μM (RAW264.7). En termes de dynamique intracellulaire, le médicament a eu un effet bactériostatique: il a limité la reproduction de Mtb, sans toutefois l'éliminer instantanément.
• Dans un modèle murin de tuberculose (infection par aérosol à faible dose), un traitement de deux semaines par benztropine (10–20 mg/kg par voie orale) a réduit les UFC pulmonaires; une dose de 20 mg/kg a entraîné une réduction d'environ 70 %, comparable à la rifampicine 10 mg/kg (environ 80 %). Aucun effet significatif n'a été observé sur le foie/la rate; aucune synergie avec la rifampicine n'a été observée dans ce modèle non plus.
• Dans un modèle d'abcès à Salmonella Typhimurium, une seule injection locale de benztropine (5 mg/kg) a réduit le diamètre de la lésion de 71 % et diminué la charge bactérienne d'environ 1 log; les signes cliniques de la maladie ont également été réduits.

Comment cela marche-t-il

L'essentiel est que la benztropine bloque le récepteur de l'histamine H1 (HRH1) sur les macrophages. Dans la tuberculose, l'histamine et HRH1, selon les données des auteurs et des études antérieures, affaiblissent les mécanismes de défense cellulaire. Si HRH1 est inhibé (par la benztropine ou l'antihistaminique classique pyrilamine, ou si le gène CRISPR/siRNA HRH1 est désactivé), les phagosomes porteurs de Mtb sont plus acidifiés et la survie de la mycobactérie est moins bonne. Ainsi, la benztropine réduit indirectement la croissance intracellulaire de Mtb – par l'intermédiaire de l'hôte, et non en attaquant directement le microbe.

Pourquoi est-ce important?

• Une nouvelle classe de cibles. Les approches HDT (ciblées sur l'hôte) ont le potentiel de générer moins de résistance que les antibiotiques directs et peuvent améliorer les schémas thérapeutiques standard, en particulier dans le cas de la tuberculose multirésistante.
• Le repositionnement accélère le cheminement vers la clinique. La benztropine est connue depuis les années 1950: elle dispose de données pharmacocinétiques et de sécurité. Chez la souris, l’administration orale a fonctionné sans toxicité visible aux doses testées; cela plaide en faveur de recherches plus poussées. (L’équivalent humain estimé pourrait être supérieur aux doses « parkinsoniennes » habituelles; cela reste à vérifier.)
• Pas seulement la tuberculose. L'effet contre Salmonella dans les abcès suggère que la modulation de HRH1 pourrait être utile dans d'autres infections bactériennes intracellulaires.

Détails importants et limitations

• Dans la culture en bouillon de Mtb, la benztropine est presque inactive (jusqu'à 100 μM) - c'est-à-dire qu'elle n'est pas un substitut aux antibiotiques, mais un candidat à l'ajout (ou à des situations cliniques particulières), à savoir comme HDT.
• Dans le modèle murin, aucune synergie avec la rifampicine n'a été observée, probablement en raison de la dose, du moment d'administration ou de la spécificité d'organe. Cela n'exclut pas l'intérêt d'associations dans d'autres schémas thérapeutiques, mais nécessite un protocole d'essai distinct.
• Le cheminement vers le patient passe par la pharmacologie de HRH1: il est nécessaire de clarifier la dépendance à la dose, la perméabilité au tissu pulmonaire, le profil des effets secondaires et, probablement, de développer des analogues de la benztropine sélectifs de HRH1 avec une pénétration moindre dans le SNC (afin de réduire les effets anticholinergiques/dopaminergiques). Les auteurs ont déjà décrit les premières évolutions de la structure-activité.

Quelle est la prochaine étape?

• Phase I/IIa: sécurité et pharmacodynamie (biomarqueurs d'activation des macrophages, acidité des phagosomes) chez les patients atteints de tuberculose, options - adjuvant au traitement standard.
• Biomarqueurs de réponse: expression/fonction HRH1 dans les monocytes/macrophages, dynamique de la charge bactérienne intracellulaire basée sur les empreintes digitales des transcriptions.
• Chimie: Génération de dérivés de benztropine sélectifs pour HRH1 sur la base des invites SAR des auteurs.

Source: Sahile HA et al. La benztropine, un médicament contre la maladie de Parkinson, possède une activité antimicrobienne dirigée contre Mycobacterium tuberculosis, dépendante du récepteur 1 de l'histamine. npj Antimicrobials and Resistance, 4 août 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x