Pancréas ↔ hippocampe: un « pendule » de l'humeur jour-nuit a été trouvé

Des chercheurs ont décrit une nouvelle boucle de rétroaction entre le pancréas et l'hippocampe, régulant les variations circadiennes du comportement associées à la dépression et à la manie. Chez les personnes atteintes de trouble bipolaire, les cellules iPSC-îlots pancréatiques ont montré un défaut de sécrétion d'insuline associé à une expression accrue du gène RORβ. L'augmentation artificielle du gène RORβ dans les cellules bêta de souris a induit des réponses « dépressives » le jour et des réponses « maniaques » la nuit, via des variations de l'insuline et de l'activité neuronale hippocampique. Les auteurs proposent un modèle « pancréas↔hippocampe » dans lequel le métabolisme et l'horloge circadienne interagissent pour influencer le comportement. L'étude est publiée dans la revue Nature Neuroscience.

Arrière-plan

Dans le trouble bipolaire (TB), les troubles métaboliques sont très fréquents: résistance à l’insuline, diabète, fluctuations de l’appétit et du poids. Parallèlement, le TB se caractérise par des fluctuations quotidiennes du sommeil, de l’énergie et de l’humeur. Le lien est évident, mais un mécanisme reliant directement le métabolisme et le cerveau « à l’heure » a longtemps fait défaut.

• L'insuline affecte le cerveau. Les récepteurs à l'insuline se trouvent dans l'hippocampe; cette hormone peut modifier l'excitabilité neuronale et la plasticité synaptique. Cependant, on ne savait pas encore si le rythme de sécrétion d'insuline par le pancréas pouvait influencer l'humeur selon un cycle circadien.
• L'hippocampe ne se limite pas à la mémoire. Outre la mémoire, il participe à la régulation des émotions et du stress. Des déséquilibres dans l'activité de son réseau ont été associés à des états dépressifs et maniaques, mais l'origine de la « pulsion métabolique » périphérique à l'origine de ces changements n'était pas évidente.
• L'horloge et le facteur de transcription RORβ. Les gènes circadiens coordonnent les rythmes tissulaires. RORβ est un facteur de transcription « horloge »; son rôle dans les cellules bêta pancréatiques et son influence potentielle sur le comportement via l'insuline sont largement méconnus.
• Lacune principale. Non illustré:
  1. qu’un défaut dans les cellules β (et pas seulement dans le cerveau) peut provoquer des décalages jour-nuit dans le comportement émotionnel;
  2. qu'il existe une boucle de rétroaction entre le pancréas et l'hippocampe (pancréas → insuline → hippocampe → réponse → sécrétion ultérieure d'insuline).

L'idée de l'œuvre

• Pour tester si une proportion de patients atteints de trouble bipolaire présentent des preuves cellulaires d’une sécrétion d’insuline défectueuse (sur les îlots iPSC).
• Modéliser chez la souris une amélioration sélective du RORβ dans les cellules β pour voir si cela induirait des changements diurnes prévisibles de l'insuline, modifierait l'excitabilité hippocampique et conduirait à des phénotypes comportementaux de type dépressif/maniaque.
• Tester l’idée d’un circuit bidirectionnel « pancréas ↔ hippocampe » qui pourrait expliquer les sautes d’humeur diurnes dans le trouble bipolaire.

En d’autres termes, les auteurs comblent le fossé entre les observations cliniques (comorbidités métaboliques et troubles circadiens dans le trouble bipolaire) et un mécanisme spécifique par lequel les rythmes insuliniques du pancréas sont capables de restructurer l’activité hippocampique et, par conséquent, le comportement.

Qu'ont-ils fait exactement?

• Dans des modèles cellulaires (îlots iPSC) de patients atteints de trouble bipolaire, une carence en insuline et son association avec une augmentation du RORβ ont été constatées.
• Chez la souris, une augmentation locale de RORβ dans les cellules β pendant la journée a réduit la libération d'insuline → l'hyperactivité hippocampique et le comportement de type dépressif; ce changement a eu un effet retardé la nuit - l'insuline a augmenté, les neurones hippocampiques se sont « calmés », des réactions de type maniaque sont apparues.
• Le résultat est une boucle à double sens: le pancréas ajuste l’hippocampe grâce à l’insuline, et l’état de l’hippocampe modifie la sécrétion d’insuline ultérieure, provoquant une inversion de comportement jour-nuit.

Pourquoi est-ce important?

Le lien entre psychiatrie et métabolisme est établi depuis longtemps: la résistance à l’insuline et le diabète sont plus fréquents dans le trouble bipolaire, et les troubles du rythme circadien sont l’un des « visages » de la maladie. Ces nouveaux travaux suggèrent un lien mécaniste: l’hormone insuline et l’horloge qui synchronise la périphérie et le cerveau. Cela contribue à expliquer pourquoi certains patients ressentent des fluctuations d’humeur selon l’heure de la journée.

Comment cela s’intègre-t-il dans la biologie connue?

• Insuline et mémoire. Des récepteurs à l'insuline sont présents dans l'hippocampe; la signalisation de l'insuline est impliquée dans la plasticité et le codage de la mémoire. Les troubles métaboliques affectent les circuits hippocampiques et la cognition.
• Facteurs circadiens et humeur. Plusieurs facteurs de transcription « d'horloge » ont déjà été associés aux fluctuations diurnes de l'affect; le fait que le circuit implique également une hormone périphérique renforce le tableau général.
• Résultats parallèles: Des modèles apparentés ont manipulé la sécrétion d’insuline (par exemple, via Syt7) et ont trouvé des fluctuations jour-nuit similaires dans le comportement émotionnel, ce qui confirme indirectement le « levier métabolique » de l’humeur.

Ce que cela ne veut pas dire

• Il s'agit d'études précliniques: modèles cellulaires et souris. Il est trop tôt pour parler de « traitement du trouble bipolaire par l'insuline » ou « inhibiteurs/agonistes de RORβ » chez l'humain. Une confirmation est nécessaire chez les patients: les sous-groupes de patients atteints de trouble bipolaire présentent-ils des troubles stables du rythme insulinique corrélés à l'activité hippocampique et aux sautes d'humeur quotidiennes?

Implications pratiques possibles (si l’hypothèse résiste à l’examen)

• Moment du traitement. Tenir compte du moment de la journée lors de la prescription de médicaments et d'interventions comportementales; adapter le sommeil, la lumière et l'alimentation dans le cadre du traitement.
• Dépistage métabolique dans le trouble bipolaire: la résistance à l'insuline et les rythmes alimentaires/sommeil perturbés sont des cibles potentielles pour la stabilisation de l'affect.

Conclusion

L' article de Nature Neuroscience propose une idée audacieuse: l'insuline pancréatique et les neurones de l'hippocampe forment une boucle de rétroaction qui modifie l'humeur d'heure en heure. Si ce circuit est confirmé chez l'humain, il pourrait expliquer certaines comorbidités métaboliques du trouble bipolaire et suggérer de nouveaux domaines d'application, du choix du moment du traitement aux cibles de l'axe métabolisme↔cerveau.