Une analyse génétique révèle un lien bidirectionnel entre les bactéries intestinales et le risque d'insomnie

Une étude sur le microbiome génétique a été publiée dans la revue ouverte General Psychiatry: certains groupes de bactéries intestinales augmentent ou diminuent le risque d'insomnie, et l'insomnie elle-même modifie la composition de ces bactéries. Les auteurs ont utilisé la méthode de randomisation mendélienne et combiné d'énormes ensembles de données: 386 533 personnes issues d'une étude GWAS sur l'insomnie et 26 548 personnes issues de deux consortiums sur le microbiome. Résultat: 14 groupes bactériens ont été associés à un risque accru d'insomnie (de 1 à 4 % pour chaque groupe) et 8 groupes à un risque plus faible (de 1 à 3 %). Parallèlement, les personnes souffrant d'insomnie ont montré des variations significatives dans l'abondance de certains taxons (par exemple, Odoribacter): chez certaines, une baisse de 43 à 79 %, chez d'autres, une augmentation de 65 % -> 4 fois.

Arrière-plan

L'insomnie est l'un des troubles du sommeil les plus fréquents (jusqu'à 10 à 20 % des adultes, et encore plus chez les personnes âgées) et constitue un facteur de risque important de dépression, de maladies cardiovasculaires et de troubles métaboliques. Face à l'efficacité limitée des traitements symptomatiques, on s'intéresse de plus en plus aux cibles de l'axe intestin-cerveau, où les microbes et leurs métabolites influencent l'inflammation, l'axe de stress hypothalamo-hypophyso-surrénalien, les neurotransmetteurs et les rythmes circadiens.

• Les indices biologiques existaient déjà avant la « génétique ». Les produits microbiens, en particulier les acides gras à chaîne courte (par exemple, le butyrate), ont été associés à une amélioration du sommeil lors de travaux précliniques et cliniques précoces; le métabolisme tryptophane → sérotonine/mélatonine dans le microbiote est une autre voie plausible pour influencer le sommeil.
• Le problème des études plus anciennes réside dans la causalité. Une grande partie des premiers travaux était observationnelle: l’alimentation, les médicaments et le mode de vie affectent tous le microbiote et le sommeil, il est donc difficile de déterminer la cause et l’effet. D’où le recours à des outils résistants aux facteurs de confusion, comme la randomisation mendélienne (RM).
• Pourquoi la RM du microbiote n'est devenue possible que récemment. De grands consortiums microbiome-GWAS ont émergé avec des données agrégées ouvertes:
  • L'étude internationale MiBioGen (＞18 000 participants) a montré que les variations dans les gènes de l'hôte (par exemple LCT, FUT2) sont associées à l'abondance des taxons individuels;
  • Le projet néerlandais Microbiome (≈7 738 individus, Nat Genet, 2022) a permis de clarifier la « partie héréditaire » du microbiote. Ces kits sont devenus des « outils génétiques » pour les analyses par résonance magnétique.
• Et du côté du sommeil, il existe également de grandes « cartes génétiques ». Les grandes GWAS sur l'insomnie couvrent des centaines de milliers à des millions de participants, identifiant des dizaines à des centaines de loci à risque et fournissant de la puissance pour une RM bidirectionnelle (« microbe → risque d'insomnie » et « insomnie → composition du microbiote »).
• Ce que les interventions ont déjà suggéré. Les revues systématiques et les méta-analyses sur les probiotiques/prébiotiques ont montré de légères améliorations de la qualité subjective du sommeil, mais avec une grande hétérogénéité des souches, des doses et des populations, c'est-à-dire sans réponse définitive à la question « pourquoi et pour qui cela fonctionne ». Les méthodes génétiques aident à identifier les groupes spécifiques de bactéries potentiellement associés au sommeil et qui méritent d'être testés cliniquement. Pourquoi une nouvelle étude était nécessaire. Combiner la « grande génétique » sur l'insomnie (≈ 386 000) avec la plus grande étude d'évaluation globale du microbiome à ce jour (MiBioGen + DMP, total ≈ 26 500) et tester la causalité bidirectionnelle: quels taxons augmentent/diminuent le risque d'insomnie et comment la prédisposition génétique à l'insomnie restructure le microbiote. Une telle conception est plus résistante aux facteurs de confusion et à la causalité inverse que les observations classiques.
• Limites à garder à l'esprit: Le microbiote dépend fortement du pays, de l'origine ethnique et du régime alimentaire, et la plupart des GWAS de référence sont d'origine européenne; les approches 16S annotent les taxons différemment; même le MR est sujet à la pléiotropie si les outils génétiques affectent le résultat par des voies alternatives (d'où le MR-Egger, les tests d'hétérogénéité, etc.). Les conclusions cliniques nécessitent des ECR avec des souches/métabolites vérifiés et des mesures objectives du sommeil.

Qu'ont-ils fait exactement?

• Nous avons pris les données récapitulatives les plus importantes disponibles aujourd'hui:
  • GWAS pour l'insomnie - 386 533 participants;
  • Microbiome génétiquement indexé: MiBioGen (18 340 individus) et Dutch Microbiome Project (8 208 individus).
    71 groupes bactériens communs ont été analysés ensemble.
• Nous avons utilisé une randomisation mendélienne bidirectionnelle (méthodes multiples et tests sensibles) pour tester les relations causales: « microbe → insomnie » et « insomnie → microbe ». Cela réduit le risque de confusion avec des facteurs liés au mode de vie et de causalité inverse.

Principaux résultats

• Quels microbes « poussent » vers l'insomnie? Seuls 14 groupes ont montré une association causale positive avec le risque d'insomnie (environ +1 à 4 % de la cote), et 8 ont montré une association protectrice (−1 à 3 %). Parmi les marqueurs sur lesquels les ensembles de validation ont convergé, le genre/classe Odoribacter s'est distingué.
• L'insomnie « remodèle » le microbiome. Une prédisposition génétique à l'insomnie a été associée à une forte diminution de l'abondance de 7 groupes (−43…−79 %) et à une augmentation de 12 groupes (+65 %, soit plus de 4 fois). Il s'agit d'un argument important en faveur d'une relation bidirectionnelle.
• Les statistiques sont exactes. Les auteurs n'ont trouvé aucune preuve d'une forte pléiotropie horizontale; autrement dit, l'effet se produit probablement par des facteurs microbiens, et non par des voies externes.

Pourquoi est-ce important?

Jusqu'à présent, nous avons principalement observé des corrélations entre les troubles du sommeil et la flore intestinale. Un grand pas vers la causalité est franchi: des outils génétiques montrent que certains groupes microbiens influencent le risque d'insomnie, et que l'insomnie modifie ces groupes en conséquence. Cela ouvre la voie à des approches préventives et thérapeutiques axées sur le microbiome, allant des prébiotiques/probiotiques aux stratégies diététiques et, potentiellement, à des interventions plus ciblées.

Comment cela pourrait fonctionner (indices mécaniques)

Ces travaux ne démontrent pas de mécanismes spécifiques, mais s'inscrivent dans la logique de l'axe microbiome-intestin-cerveau: les microbes et leurs métabolites (par exemple, les acides gras à chaîne courte, les molécules de type neurotransmetteur) modulent la réponse immunitaire, l'inflammation, l'axe du stress hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et les réseaux neuronaux impliqués dans la régulation du sommeil. De récentes observations précliniques et cliniques ont par exemple établi un lien entre le butyrate et les bactéries qui le produisent et un meilleur sommeil; ces travaux confirment indirectement que des modifications des « chaînes de production » du microbiome peuvent altérer le sommeil.

Que signifie « en pratique » maintenant?

• Il ne s’agit pas d’une liste de « bonnes » et de « mauvaises » bactéries pour l’automédication: les effets sont de faible ampleur et dépendent du contexte (alimentation, médicaments, comorbidités).
• Les mesures intelligentes sont les mêmes que celles qui favorisent un microbiome « sain »: une variété d’aliments végétaux, des fibres, des aliments fermentés (sauf contre-indication), une modération avec l’alcool, de l’exercice, une gestion du stress.
• Pour les personnes souffrant d’insomnie chronique, les essais cliniques d’interventions microbiennes ciblées sont prometteurs, mais ils restent encore à venir.

Restrictions

• La composition du microbiome varie considérablement selon les pays/ethnies; la majeure partie des données est d’origine européenne et la généralisabilité des résultats est limitée.
• Des proxys génétiques pour les microbes (données des consortiums 16S/métagénomiques) ont été utilisés plutôt que des mesures directes chez les mêmes individus que dans l'étude GWAS sur l'insomnie.
• L'alimentation, le mode de vie et les médicaments (y compris les somnifères) affectant le microbiome n'ont manifestement pas été inclus dans l'analyse. Il s'agit donc d'une preuve causale préliminaire nécessitant des tests cliniques.

Quelle est la prochaine étape?

Les auteurs proposent de tester des stratégies microbiologiques en complément du traitement standard de l'insomnie et d'utiliser les signatures microbiennes comme biomarqueurs de réponse (personnalisation du traitement). Une voie logique: des ECR pilotes sur les prébiotiques/probiotiques avec des mesures objectives du sommeil (actigraphie/polysomnographie) et une métagénomique du génome entier avant/après.

Source: article dans General Psychiatry (Enquête sur les relations causales bidirectionnelles entre le microbiote intestinal et l'insomnie, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )