Une nouvelle étude établit un lien entre des taux élevés de triglycérides et le développement et la rupture d'un anévrisme de l'aorte

Un article publié dans Circulation associe génétique humaine et modèles expérimentaux pour aboutir à une conclusion simple: l’hypertriglycéridémie n’est pas seulement un « compagnon » des maladies cardiovasculaires, mais un facteur clé de l’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA). Dans des modèles murins, des taux très élevés de TG ont entraîné une accélération de la croissance, de la dissection et même de la rupture de l’anévrisme, tandis qu’une diminution des taux de TG (de l’ASO à l’ANGPTL3) a ralenti la progression. Le mécanisme est que les acides gras (palmitate) « interrompent » la maturation de la lysyl oxydase (LOX), une enzyme qui « réticule » l’élastine et le collagène dans la paroi aortique; sans LOX normale, le tissu devient lâche et vulnérable. Chez l’homme, la randomisation mendélienne a confirmé une relation de cause à effet entre les lipoprotéines riches en TG et le risque d’AAA.

Contexte de l'étude

Pourquoi l'AAA est un problème clinique non résolu?
L'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA) est une affection « silencieuse » dont la mortalité en cas de rupture est élevée; il n'existe aucun médicament efficace pour ralentir sa croissance de manière fiable. La stratégie actuelle repose sur le dépistage par échographie dans les groupes à risque et la chirurgie lorsque le diamètre seuil est atteint. Recommandations de l'USPSTF: dépistage unique chez les hommes de 65 à 75 ans ayant déjà fumé; non recommandé chez les femmes sans facteurs de risque.

Ce qui a été essayé auparavant et pourquoi cela n'a pas fonctionné
Un certain nombre d'approches « antidégradation » (par exemple, la doxycycline comme inhibiteur de la métalloprotéinase matricielle) n'ont pas réussi à ralentir la croissance des petits AAA dans les ECR, réduisant ainsi les espoirs d'une thérapie anti-inflammatoire/antimatrice simple.

Le rôle des lipides: l'accent est mis sur les particules riches en TG
Alors que le LDL-C reste le facteur clé des maladies coronariennes, pour les AAA, de plus en plus de données pointent vers les lipoprotéines riches en triglycérides (TRL, restes). Les revues modernes et les études génétiques (y compris la randomisation mendélienne) soutiennent une relation causale entre un taux élevé de TG/TRL et le risque d'AAA. Un nouvel article dans Circulation (2025) a combiné des analyses et des expériences IRM et est arrivé à la même conclusion.

Mécanique de la paroi vasculaire: là où c'est « subtil »
La résistance de l'aorte est déterminée par les « liaisons croisées » du collagène et de l'élastine, dont la lysyl oxydase (LOX) est responsable. La famille LOX stabilise la matrice extracellulaire; lorsqu'elle est déficiente/inhibée, l'aorte devient lâche et sujette à l'expansion - ce qui est confirmé par les revues et les modèles expérimentaux.

Pourquoi ANGPTL3 est une cible attractive?
ANGPTL3 inhibe la lipoprotéine lipase; son inhibition réduit considérablement les TG (et en partie d'autres lipides). Un médicament anti-ANGPTL3 (évinacumab) a déjà été approuvé et des approches basées sur l'ARN sont en cours de développement; autrement dit, les « outils » pour tester cliniquement l'hypothèse « diminution des TG → inhibition des AAA » existent.

Contexte Résumé
Le domaine évolue des idées anti-inflammatoires « universelles » vers l'axe lipide-matrice: TRL/TG → perturbation de la maturation de la matrice et « réticulation » (y compris via LOX) → affaiblissement de la paroi aortique → croissance/rupture de l'AAA. Dans ce contexte, les travaux de Circulation testent logiquement la causalité avec la génétique et montrent dans des modèles que la correction des TG peut ralentir la progression - c'est le pont entre l'épidémiologie et le mécanisme qui manquait pour lancer des essais cliniques.

Qu'ont-ils fait exactement?

• Humains (génétique): randomisation mendélienne appliquée, combinant des données génomiques, protéomiques et métabolomiques - et obtention d'un signal causal: plus les lipoprotéines riches en TG et les protéines/métabolites associés au métabolisme des TG sont élevées, plus le risque d'AAA est élevé.
• Mécanisme (cellules/tissus): Il a été démontré qu'une élévation des TG et du palmitate perturbe la maturation de la LOX et réduit son activité → la paroi aortique perd ses liaisons croisées, se dilate et se déchire plus facilement. La surexpression locale de LOX dans l'aorte a supprimé les effets néfastes de l'hypertriglycéridémie.
• Souris (modèles AAA):
  • en cas de déficit en Lpl (hypertriglycéridémie extrême), la plupart des animaux du modèle d'angiotensine II sont morts d'une rupture aortique;
  • Apoa5-/- (TG modérément élevé) - croissance accélérée de l'AAA;
  • transgénique pour APOC3 humain (TG très élevé) - délaminage et rupture.
• Preuve de concept thérapeutique: l'oligonucléotide antisens de l'ANGPTL3 a considérablement réduit la TG et inhibé la progression de l'AAA chez les souris transgéniques APOC3 et chez Apoe-/-.

Pourquoi est-ce important?

L'anévrisme de l'aorte abdominale est une maladie silencieuse et mortelle: sa rupture est souvent mortelle, et il n'existe pratiquement aucun médicament efficace pour ralentir la croissance de l'AAA (la base repose sur l'observation/le dépistage et la chirurgie lorsque le seuil est atteint). Ce nouveau travail montre pour la première fois, de manière stricte et multilinéaire (génétique → mécanismes → modèles), que les lipoprotéines riches en TG sont le maillon clé de la pathogenèse, et que leur réduction ciblée peut devenir une stratégie médicamenteuse contre l'AAA.

Détails à surveiller

• LOX, point faible de la paroi aortique. La lysyl oxydase « réticule » les fibres d'élastine et de collagène. Les auteurs ont montré que le palmitate interfère avec la maturation de LOX, ce qui constitue un lien direct entre le métabolisme des graisses et la résistance mécanique de l'aorte. Lorsque la concentration de LOX a été artificiellement augmentée au site de l'anévrisme, l'effet anti-anévrismal est revenu, malgré un taux élevé de TG.
• « Preuve inverse »: la réduction pharmacologique de TG (ANGPTL3-ASO) a inhibé l'AAA dans deux modèles indépendants, renforçant la plausibilité clinique.

Qu’est-ce que cela signifie (potentiellement) pour la clinique?

• Nouvelle cible: les lipoprotéines riches en TG. Les travaux de ces dernières années ont déplacé l'attention des AAA des « LDL pures » vers l'inflammation et le remodelage matriciel. Un lien direct avec les TG est alors ajouté, avec un mécanisme clair via LOX. Cela ouvre la voie à des essais préventifs et thérapeutiques d'agents réduisant les TG, de l'inhibition de l'ANGPTL3 à d'autres voies de correction du métabolisme des TG.
• Biomarqueurs et stratification des risques: si l'association est confirmée dans des cohortes prospectives, les niveaux de TG et de particules riches en TG peuvent être inclus dans les algorithmes d'évaluation des risques et la sélection pour une surveillance plus étroite chez les patients atteints d'AAA petit/modéré.

Avis de non-responsabilité importants

• Les souris ne sont pas des humains: l’effet thérapeutique de l’ANGPTL3-ASO et la réparation de LOX ont été démontrés dans des modèles précliniques; aucune donnée clinique n’a encore été recueillie. Des essais contrôlés randomisés (ECR) sont nécessaires pour vérifier si la réduction des TG ralentit la croissance des AAA chez l’homme.
• MR – concernant la causalité, mais « en moyenne ». La randomisation mendélienne réduit les facteurs de confusion, mais évoque une augmentation génétiquement déterminée des triglycérides tout au long de la vie, et non des fluctuations à court terme chez un patient donné. Le passage à une intervention médicamenteuse nécessite un test indépendant.

Contexte: Pourquoi cette découverte est logique

Le tableau est le suivant: lipoprotéines riches en TG → acides gras (palmitate) → défaut de LOX → paroi aortique fragile → croissance/rupture de l'AAA. Auparavant, l'AAA était associé à l'inflammation, à la dégradation de la matrice et au dysfonctionnement des muscles lisses; ces nouveaux travaux placent le composant lipidique au cœur de ces processus et fournissent une solution d'intervention éprouvée (réduction des TG).

Source: Liu Y. et al. Circulation (publication anticipée, 5 août 2025): « L’hypertriglycéridémie, facteur clé du développement et de la rupture de l’anévrisme de l’aorte abdominale: aperçu des modèles génétiques et expérimentaux. » https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747