Une thérapie expérimentale pourrait conduire à un médicament antiviral universel

Une thérapie antivirale expérimentale à large spectre est décrite dans Science Translational Medicine: un ensemble de 10 gènes inductibles par l'interféron (ISG) est délivré aux cellules via l'ARNm dans des nanoparticules lipidiques. Cette activation à court terme de protéines antivirales a stoppé la réplication des virus en culture cellulaire et atténué la maladie chez des hamsters et des souris infectés par la grippe et le SARS-CoV-2. L'effet dure environ 3 à 4 jours et vise à offrir une protection rapide contre les épidémies de virus inconnus.

Arrière-plan

Pourquoi un antiviral « universel »?
Les médicaments et vaccins classiques ciblent généralement un virus et/ou une souche spécifique. Cela crée un vide dans les premières semaines d'apparition de nouveaux agents pathogènes et lors de l'apparition de résistances. C'est pourquoi on s'intéresse de plus en plus aux antiviraux ciblant l'hôte, c'est-à-dire aux médicaments qui activent ou ajustent ses propres mécanismes de défense et offrent ainsi un large spectre d'action. Ces approches sont potentiellement plus difficiles à contourner pour les mutations virales et pourraient fonctionner jusqu'à ce que des médicaments et des vaccins ciblés soient disponibles.

La protection par interféron et les ISG constituent le « bouclier » naturel de la cellule.
Les interférons de type I déclenchent l'expression de centaines de gènes induits par l'interféron (ISG), dont l'action combinée inhibe le virus à différents stades de son cycle de vie. Pour de nombreux ISG, les mécanismes sont connus (MxA, OAS/RNase L, IFIT, etc.), pour d'autres, ils sont encore à l'étude, mais le principe de la « paroi multifactorielle » est bien établi. L'idée d'« activer temporairement » le cœur de ce programme de manière synthétique semble logique.

Une « expérience nature » humaine: déficit en ISG15.
Les observations de personnes atteintes d'un déficit héréditaire en ISG15 ont suggéré l'hypothèse centrale de ces nouveaux travaux: dans les cellules humaines, l'absence d'ISG15 supprime l'inhibition du régulateur USP18 et entraîne un signal IFN-I prolongé; ces cellules présentent une résistance accrue à plusieurs virus (en culture et sur cellules primaires). Ceci diffère de celui observé chez la souris et souligne la spécificité d'espèce du réseau d'interféron.

Pourquoi un cocktail d'ARNm composé de plusieurs ISG?
Chaque ISG agit sur différents nœuds du cycle viral; la combinaison de plusieurs gènes crée théoriquement une barrière additive/synergique et réduit les risques de « passage à travers » du virus. Des précédents concernant le vaste potentiel antiviral de chaque ISG ont déjà été décrits, mais l'expression parallèle de « dizaines » d'ISG clés vise à rapprocher la cellule de l'état physiologique de « préparation à l'interféron » sans administration systémique d'IFN et ses effets secondaires.

Administration pulmonaire: pourquoi c'est difficile et pertinent.
Pour les virus respiratoires, une protection locale dans les voies aériennes est optimale. Les nanoparticules lipidiques (LNP) constituent une plateforme éprouvée pour l'administration d'ARNm, mais la voie intranasale/inhalation présente des exigences particulières: stabilité lors de l'aérosolisation, passage à travers le mucus et le tensioactif, ajustement de la composition (par exemple, PEG-lipide) et de la voie d'administration. Ce point a été activement étudié ces dernières années.

En quoi ces nouveaux travaux diffèrent-ils des travaux précédents?
Les auteurs de Science Translational Medicine ont assemblé un cocktail multi-ARNm de 10 ISG dans une formule unique de LNP, l'ont administré localement dans les voies respiratoires de rongeurs et ont démontré un « état antiviral » à large spectre à court terme (environ 3 à 4 jours) contre la grippe et le SARS-CoV-2, à la fois de manière prophylactique et avec un effet thérapeutique dans le modèle. Conceptuellement, il s'agit d'une transition vers les premiers jours de l'épidémie, alors qu'il n'existe pas de traitement spécifique.

Limites de l'approche et questions d'avenir.
Cette approche est encore préclinique (cellules, souris, hamsters); l'optimisation de l'administration pulmonaire, l'étude de la toxicologie, la fréquence de « recharge » de la protection sans inflammation excessive et la compatibilité avec la formation d'une immunité adaptative sont nécessaires. Le domaine de la thérapie ciblée sur l'hôte est en plein développement, mais exige un équilibre délicat entre efficacité et sécurité.

Une idée inspirée par un défaut immunitaire rare

Cette étude s'appuie sur l'observation de personnes atteintes d'un déficit en ISG15: leur voie d'interféron de type I est faiblement activée de façon chronique et leurs cellules sont étonnamment résistantes à de nombreux virus. L'équipe de Duchamp Bogunovic a décidé de ne pas désactiver l'ISG15 (ce qui aurait entraîné des dizaines d'effets secondaires), mais d'« activer » sélectivement une douzaine d'ISG clés qui constituent la principale protection antivirale.

Comment fonctionne le prototype

• Une nanoparticule lipidique contient 10 ARNm codant pour des ISG sélectionnés.
• Après avoir pénétré dans les cellules, ils synthétisent dix « gardiens » de l’immunité innée pendant plusieurs heures ou jours, créant un état antiviral temporaire.
• Idée clé: faible dose et expression courte → moins d’inflammation que chez les personnes atteintes du défaut congénital ISG15, mais suffisamment pour maintenir le virus à distance.

Ce qui a été montré dans l'œuvre

• In vitro: protection des cellules contre divers virus; les auteurs « n’ont pas encore trouvé de virus capable de franchir » une telle barrière (attention: il s’agit de culture cellulaire).
• In vivo (rongeurs): lorsqu’il est administré à titre prophylactique sous forme de gouttes « dans les poumons par le nez », le médicament réduit la réplication et la gravité de la maladie lors de l’infection par la grippe et le SRAS-CoV-2.
• Durée: environ 3 à 4 jours de protection; les auteurs positionnent cela comme un « pont » pour les groupes à risque (personnel médical, maisons de retraite, familles de patients) dans les premiers jours de l’épidémie.

Pourquoi est-ce important?

La plupart des médicaments antiviraux et des vaccins sont spécifiques à un seul agent pathogène. L'approche génique dépendant de l'hôte offre un large spectre d'action, même lorsque l'agent pathogène n'a pas encore été identifié. Parallèlement, l'activation temporaire de la protection innée n'interfère pas avec la formation d'une mémoire (immunité adaptative) contre le virus lui-même.

Limites et questions ouvertes

• Pour l'instant, il s'agit d'une étude préclinique: cellules, souris, hamsters. Il reste encore du chemin à parcourir pour atteindre l'humain.
• L’acheminement vers les poumons est un goulot d’étranglement: nous devons améliorer l’efficacité des nanoparticules pour atteindre les bonnes cellules.
• Fenêtre d'efficacité et sécurité: quelle est la stabilité de l'effet contre différentes souches et familles de virus? À quelle fréquence peut-on « recharger » les défenses immunitaires sans inflammation excessive?
• Conflits d'intérêts et propriété intellectuelle: demande de brevet pour la combinaison 10 ISG (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) et implication de l'auteur dans la startup Lab11 Therapeutics.

Contexte: Pourquoi cela « fonctionne »-t-il de cette façon?

Chez les humains présentant un déficit en ISG15, les cellules présentent un programme de réponse à l'interféron renforcé et aucune vulnérabilité accrue aux virus (contrairement aux souris). Ces observations ont constitué la base de l'hypothèse: en activant modérément et brièvement le « noyau » de la protection par l'interféron (10 ISG), il est possible d'obtenir une barrière universelle sans inflammation chronique.

Quelle est la prochaine étape?

Les auteurs qualifient cette technologie de candidate pour les « premiers jours » de la prochaine pandémie – un bouclier universel en attendant que le monde développe des vaccins et des médicaments ciblés. Les étapes immédiates consistent à optimiser l'administration, à évaluer la toxicologie et la durée de protection, puis à discuter des premiers essais sur l'homme. Une adoption à grande échelle nécessitera des réplications indépendantes et un dialogue réglementaire.

Source: article de Science Translational Medicine (13 août 2025) et communiqué de presse du Centre médical de l'Université Columbia. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57