En 1977, un groupe de chercheurs italiens a découvert un antigène jusqu'alors inconnu dans les hépatocytes de patients atteints d'hépatite virale B. On a supposé qu'il s'agissait du quatrième antigène du virus B (par analogie avec les antigènes HBs, HBc et HBe déjà connus), et c'est pourquoi on l'a baptisé delta, la quatrième lettre de l'alphabet grec. Par la suite, l'infection expérimentale de chimpanzés par du sérum sanguin contenant l'antigène delta a prouvé qu'il s'agissait d'un nouveau virus. Sur proposition de l'OMS, l'agent causal de l'hépatite virale D a été baptisé virus de l'hépatite delta (HDV).