Rivastigmine

La rivastigmine atténue les déficits de la fonction cognitive dus à une altération de la transmission cholinergique dans la démence due à la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson.

Les indications Rivastigmine

Traitement symptomatique de la démence légère à modérée due à la maladie d'Alzheimer.

Traitement symptomatique de la démence légère à modérée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique.

Formulaire de décharge

• 1 capsule contient 2,4 mg d'hydrotartrate de rivastigmine, équivalent à 1,5 mg de rivastigmine, ou 4,8 mg d'hydrotartrate de rivastigmine, équivalent à 3 mg de rivastigmine;
• Excipients: cellulose microcristalline, hypromellose, dioxyde de silicium colloïdal anhydre, stéarate de magnésium;
• Enveloppe de la capsule: gélatine, laurylsulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172) (capsules de 3 mg), dioxyde de titane (E 171).

Forme posologique. Capsules dures.

Propriétés physico-chimiques de base:

• Gélules 1,5 mg: gélules en gélatine dure avec corps opaque et coiffe de couleur jaune; contenu de la gélule - poudre de couleur presque blanche à légèrement jaune;
• Gélules 3 mg: gélules en gélatine dure à corps opaque et capuchon de couleur orange; contenu de la gélule - poudre de couleur presque blanche à légèrement jaune.

Pharmacodynamique

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase et de la butyrylcholinestérase de type carbamate; on pense qu'elle favorise la transmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques dont la fonction n'est pas perturbée.

La rivastigmine interagit avec les enzymes cibles pour former un complexe covalent qui les inactive temporairement. Chez les jeunes hommes en bonne santé, une dose orale de 3 mg réduit l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le liquide céphalorachidien (LCR) d'environ 40 % pendant la première heure et demie. L'activité enzymatique revient à ses valeurs initiales environ 9 heures après l'effet inhibiteur maximal. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la suppression de l'activité de l'AChE par la rivastigmine dans le LCR était dose-dépendante, jusqu'à la dose la plus élevée étudiée, 6 mg deux fois par jour. La suppression de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR de 14 patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par rivastigmine était similaire à la suppression de l'activité de l'AChE.

Pharmacocinétique

Absorption: La rivastigmine est rapidement et complètement absorbée. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en environ 1 heure. Du fait de l'interaction du médicament avec l'enzyme cible, on peut s'attendre à une biodisponibilité environ 1,5 fois supérieure à celle obtenue avec une dose croissante. Biodisponibilité absolue après administration.

3 mg - environ 36 % ± 13 %. L'administration de rivastigmine avec de la nourriture ralentit l'absorption (tmax) de 90 minutes, diminue la Cmax et augmente l'ASC d'environ 30 %.

Distribution: La rivastigmine se lie aux protéines à environ 40 %. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique; son volume de distribution apparent est de 1,8 à 2,7 L/kg.

Métabolisme – La rivastigmine est rapidement et largement convertie (demi-vie plasmatique d'environ 1 heure), principalement par hydrolyse, en un produit décarbamylé médié par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite inhibe légèrement l'acétylcholinestérase (< 10 %).

D'après les études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. D'après les données issues d'expériences in vitro et d'études animales, les principales isoenzymes du cytochrome P450 sont peu impliquées dans le métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine après administration intraveineuse d'une dose de 0,2 mg était d'environ 130 L/heure et diminuait à 70 L/heure après une dose de 2,7 mg par voie intraveineuse.

Élimination: La rivastigmine n'est pas retrouvée inchangée dans les urines; la principale voie d'excrétion est l'excrétion rénale sous forme de métabolites. Après administration de rivastigmine marquée au C₂, l'excrétion rénale a été rapide et presque complète (> 90 %) en 24 heures.

Moins de 1 % de la dose administrée est excrétée dans les fèces. Aucune accumulation de rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé n'a été détectée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

L'analyse pharmacocinétique a montré que l'administration de nicotine augmentait la clairance orale de la rivastigmine de 23 % chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer après l'administration de rivastigmine sous forme de capsules à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour.

Personnes âgées – Alors que la biodisponibilité de la rivastigmine chez les personnes âgées est plus élevée que chez les jeunes volontaires sains, les études menées chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer âgés de 50 à 92 ans n’ont pas montré de changement de biodisponibilité avec l’âge.

Patients présentant une insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax de la rivastigmine était environ 60 % plus élevée et l'ASC plus de deux fois supérieure à celle observée chez les sujets sains.

Patients présentant une insuffisance rénale: chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, la Cmax et l’ASC de la rivastigmine étaient plus de deux fois supérieures à celles observées chez les sujets sains. Cependant, aucune modification de la Cmax et de l’ASC de la rivastigmine n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Dosage et administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Parkinson. Le diagnostic doit être établi conformément aux recommandations en vigueur. Le traitement par rivastigmine ne doit être instauré que lorsque les soignants sont disponibles pour surveiller régulièrement les apports du patient.

La rivastigmine se prend deux fois par jour, matin et soir, au cours d'un repas. Les gélules doivent être avalées entières.

La dose initiale est de 1,5 mg 2 fois par jour.

Ajustement posologique: la dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette dose est bien tolérée, après au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure à 4,5 mg, puis à 6 mg deux fois par jour doit être effectuée en fonction de la bonne tolérance de la dose actuelle et n’est autorisée qu’après deux semaines de traitement à cette dose.

En cas d'effets indésirables (par exemple, nausées, vomissements, douleurs abdominales ou diminution de l'appétit), de perte de poids ou d'aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple, tremblements) chez les patients atteints de démence due à la maladie de Parkinson, vous pouvez tenter de sauter une ou plusieurs doses. Si les effets indésirables persistent, la dose quotidienne doit être temporairement réduite à la dose précédente bien tolérée ou le traitement doit être suspendu.

Dose d'entretien: la dose efficace est de 3 à 6 mg 2 fois par jour.

Pour obtenir un effet thérapeutique maximal, les patients doivent utiliser la dose maximale bien tolérée. La dose maximale recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d'entretien peut être poursuivi tant qu'il est bénéfique pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être régulièrement réévalué, en particulier chez les patients recevant une dose inférieure à 3 mg deux fois par jour. Si la sévérité des symptômes de démence ne diminue pas après 3 mois de traitement, celui-ci doit être interrompu. De plus, l'arrêt du traitement doit être envisagé si aucun signe d'effet thérapeutique n'est observé.

La réponse individuelle à la rivastigmine est imprévisible. Cependant, l'effet thérapeutique le plus efficace a été observé chez les patients parkinsoniens atteints de démence modérément sévère et chez ceux souffrant d'hallucinations visuelles.

Aucun essai clinique d’une durée supérieure à 6 mois n’a été mené pour étudier l’effet thérapeutique.

Reprise de la thérapie.

Si le traitement a été interrompu pendant plus de trois jours, il doit être repris à la dose de 1,5 mg deux fois par jour. La dose doit ensuite être ajustée comme décrit ci-dessus.

Dysfonctionnement rénal et hépatique.

En raison de l'effet accru du médicament en cas d'insuffisance rénale et hépatique légère à modérée, il est recommandé d'ajuster précisément la dose par titration en fonction de la tolérance individuelle. Les gélules de Rivastigmine Orion peuvent être utilisées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, sous réserve d'une surveillance étroite.

Enfants: La rivastigmine n’est pas indiquée chez les enfants.

Utiliser Rivastigmine pendant la grossesse

Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de la rivastigmine pendant la grossesse. Des études péri- et postnatales chez l'animal ont montré une prolongation de la grossesse. La rivastigmine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte, sauf en cas d'absolue nécessité.

Allaitement: La rivastigmine est excrétée dans le lait maternel chez l'animal. On ignore si la rivastigmine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité: Les études animales n’ont montré aucun effet indésirable sur la fertilité et le développement des embryons et des fœtus. L’effet de la rivastigmine sur la fertilité humaine n’est pas connu.

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, à d’autres dérivés du carbamate ou à l’un des excipients de la formulation.

Dermatite allergique de contact dans l'anamnèse, survenue dans le contexte de l'application du médicament contenant de la rivastigmine sous forme de patch.

Effets secondaires Rivastigmine

Les effets indésirables les plus fréquents comprennent les troubles gastro-intestinaux, notamment les nausées (38 %) et les vomissements (23 %), en particulier lors de l'adaptation posologique. Des études cliniques ont montré que les femmes sont plus sujettes aux effets indésirables gastro-intestinaux et à la perte de poids que les hommes.

L'incidence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être déterminée à partir des données disponibles).

Chez les patients atteints de démence due à la maladie d'Alzheimer, des effets indésirables ont été observés lors du traitement par rivastigmine:

Infections et infections.

Très rare: infections des voies urinaires.

Troubles mentaux.

Fréquents: agitation, confusion, cauchemars, anxiété.

Peu fréquent: insomnie, dépression.

Très rare: hallucinations.

Fréquence inconnue: agressivité, agitation.

Côté système nerveux.

Très souvent: vertiges.

Fréquents: maux de tête, somnolence, tremblements.

Peu fréquent: syncope.

Rarement: convulsions.

Très rare: symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation de la maladie de Parkinson).

Système cardiovasculaire.

Rarement: angine de poitrine.

Très rare: arythmies (y compris bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie), hypertension artérielle.

Fréquence inconnue: syndrome de faiblesse du nœud sinusal.

Tractus gastro-intestinal.

Très souvent: nausées, vomissements, diarrhée.

Fréquents: douleurs abdominales et dyspepsie.

Rarement: ulcères gastriques et duodénaux.

Extrêmement rare: hémorragie du tractus gastro-intestinal, pancréatite.

Fréquence inconnue: certains cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage.

Troubles métaboliques et nutritionnels.

Très fréquent: anorexie.

Fréquent: diminution de l’appétit.

Fréquence inconnue: déshydratation.

Système hépatobiliaire.

Peu fréquent: élévation des paramètres hépatiques.

Fréquence inconnue: hépatite.

Peau et tissu sous-cutané.

Fréquent: transpiration accrue.

Rarement: éruptions cutanées.

Fréquence inconnue: prurit, dermatite allergique (disséminée).

Perturbations générales.

Fréquemment: fatigue accrue, asthénie, malaise.

Peu fréquent: chute accidentelle.

Résultats de recherche.

Fréquent: diminution du poids corporel.

Chez les patients atteints de démence due à la maladie de Parkinson, des effets indésirables ont été observés lors du traitement par rivastigmine:

Troubles mentaux.

Fréquents: insomnie, anxiété, agitation, hallucinations, dépression.

Fréquence inconnue: agression.

Côté système nerveux.

Très fréquent: tremblements.

Fréquents: étourdissements, somnolence, maux de tête, aggravation de la maladie de Parkinson, bradykinésie, dyskinésie, hypokinésie, phénomène de roue dentée.

Peu fréquent: dystonie.

Système cardiovasculaire.

Fréquents: bradycardie, hypertension artérielle.

Peu fréquent: fibrillation auriculaire, bloc du ganglion auriculaire ventriculaire, hypotension artérielle.

Fréquence inconnue: syndrome de faiblesse du nœud sinusal.

Tractus gastro-intestinal.

Très souvent: nausées, vomissements.

Fréquents: diarrhée, diminution de l’appétit, douleurs abdominales et dyspepsie, augmentation de la sécrétion de salive.

Système hépatobiliaire.

Fréquence inconnue: hépatite.

Peau et tissu sous-cutané.

Fréquent: transpiration accrue.

Fréquence inconnue: dermatite allergique (disséminée).

Système musculo-squelettique et tissu conjonctif:

Fréquent: rigidité musculaire.

Troubles métaboliques et nutritionnels.

Fréquents: anorexie, déshydratation.

Perturbations générales.

Très souvent: une chute accidentelle.

Fréquents: fatigue accrue, asthénie, troubles de la marche, démarche parkinsonienne.

Surdosage

Symptômes: la plupart des cas de surdosage ne présentaient aucun signe ou symptôme clinique, et presque tous les patients ont continué le traitement par rivastigmine dans les 24 heures.

Dans les intoxications modérées, une toxicité cholinergique avec symptômes muscariniques tels que myosis, bouffées vasomotrices, troubles digestifs incluant douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasme et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhidrose, miction et/ou défécation involontaires, larmoiement, hypotension et hypersécrétion salivaire ont été rapportés.

Dans les cas les plus graves, des effets de la nicotine tels qu'une faiblesse musculaire, des fasciculations, des convulsions et un arrêt respiratoire pouvant entraîner la mort peuvent se développer.

De plus, des cas de vertiges, de tremblements, de maux de tête, de somnolence, de confusion, d’hypertension artérielle, d’hallucinations et de malaise ont été observés au cours de la période post-commercialisation.

Traitement: la demi-vie plasmatique de la rivastigmine étant d'environ 1 heure et la durée d'inhibition de l'acétylcholinestérase d'environ 9 heures, en cas de surdosage asymptomatique, il est déconseillé de prendre la dose suivante de rivastigmine dans les 24 heures. En cas de surdosage accompagné de nausées et de vomissements sévères, un traitement antiémétique doit être envisagé. En cas d'autres effets indésirables, un traitement symptomatique doit être mis en place.

En cas de surdosage grave, de l'atropine peut être administrée. La dose initiale recommandée de sulfate d'atropine est de 0,03 mg/kg, puis augmentée en fonction des signes cliniques. L'utilisation de la scopolamine comme antidote est déconseillée.

Interactions avec d'autres médicaments

En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut augmenter les effets des myorelaxants tels que la succinylcholine pendant l'anesthésie. La prudence est de mise lors du choix des anesthésiques. Si nécessaire, un ajustement posologique ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être envisagés.

En raison de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être utilisée avec d’autres cholinomimétiques; elle peut également interagir avec des médicaments anticholinergiques tels que l’oxybutynine et la toltérodine.

Des effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de divers bêtabloquants (dont l'aténolol) et de rivastigmine. Le risque le plus élevé est associé aux bêtabloquants cardiovasculaires, mais des cas de patients ayant utilisé d'autres bêtabloquants ont également été rapportés. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l'association de la rivastigmine avec des bêtabloquants, ainsi qu'avec d'autres médicaments bradycardisants (par exemple, antiarythmiques de classe III, antagonistes calciques, digitaliques, pilocarpine).

La bradycardie étant un facteur de risque de développement d'une tachycardie ventriculaire paroxystique (torsades de pointes), il faut associer la rivastigmine à des médicaments pouvant entraîner une tachycardie ventriculaire paroxystique (torsades de pointes), tels que les antipsychotiques, c'est-à-dire certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), le benzamide (sulpiride, sultopride, amisulpride, thiapride, véralipride), le pimozide, l'halopéridol, le dropéridol, le cisapride, le citalopram, le diphénamyl, l'érythromycine IV, l'halofantrine, la misolastine, la méthadone, la pentamidine et la moxifloxacine doivent être utilisés avec prudence et une surveillance clinique (ECG) doit être effectuée si nécessaire.

Aucune interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluxétine n'a été observée lors des études menées chez des volontaires sains. La rivastigmine n'affecte pas l'augmentation du temps de prothrombine sous l'effet de la warfarine. L'administration concomitante de digoxine et de rivastigmine n'a entraîné aucun effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Les interactions métaboliques semblent peu probables, bien que la rivastigmine puisse inhiber le métabolisme d’autres médicaments médié par la butyrylcholinestérase.

Conditions de stockage

Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, hors de portée des enfants.

Instructions spéciales

La fréquence et la gravité des effets indésirables augmentent généralement avec la dose. Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours, il doit être repris à la dose de 1,5 mg deux fois par jour afin de réduire le risque d'effets indésirables (par exemple, vomissements).

Après l'homologation du médicament, des données ont été recueillies sur le développement de dermatites allergiques (disséminées) chez certains patients traités par la rivastigmine, quelle que soit la voie d'administration (orale ou transdermique). Dans ces cas, l'utilisation du médicament doit être interrompue.

Les patients et leurs soignants doivent être informés de la possibilité de développer des réactions pertinentes de manière appropriée.

Ajustement posologique: des effets indésirables (par exemple, hypertension artérielle et hallucinations chez les patients atteints de démence due à la maladie d’Alzheimer et aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier des tremblements, chez les patients atteints de démence due à la maladie de Parkinson) ont été observés peu après l’augmentation de la dose. Ils peuvent diminuer après une réduction de la dose. Dans d’autres cas, le traitement a été arrêté.

Des troubles gastro-intestinaux, tels que nausées et vomissements, ont été observés notamment en début de traitement et lors de l'augmentation de la dose. Les effets indésirables sont plus fréquents chez les femmes.

Chez les patients qui développent des signes de déshydratation, à la suite d’une diarrhée ou de vomissements prolongés, l’administration de liquide par voie intraveineuse et la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par rivastigmine sont recommandés en raison du risque possible de complications graves.

Dans la maladie d'Alzheimer, une perte de poids peut être associée à l'utilisation d'inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine. Le poids du patient doit être surveillé pendant le traitement.

En cas de vomissements sévères associés au traitement par rivastigmine, un ajustement posologique approprié est recommandé. Certains cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture œsophagienne. De tels phénomènes ont notamment été observés après une augmentation de la dose ou l'utilisation de doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine peut entraîner une bradycardie, facteur de risque de torsades de pointes paroxystiques ventriculaires, principalement chez les patients présentant des facteurs de risque. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de torsades de pointes paroxystiques ventriculaires (torsades de pointes), par exemple en cas d'insuffisance cardiaque non compensée, d'infarctus du myocarde récent, de bradyarythmie, de tendance à l'hypokaliémie ou à l'hypomagnésémie, ou en cas d'utilisation concomitante de médicaments induisant un intervalle QT et/ou de tachycardie ventriculaire paroxystique (torsades de pointes).

Comme avec d’autres cholinomimétiques, la prudence est de mise lors de la prescription de rivastigmine chez les patients présentant un syndrome de faiblesse du nœud sinusal ou des troubles de la conduction (bloc du nœud sinusal, bloc du nœud auriculo-ventriculaire).

Comme d'autres substances cholinergiques, la rivastigmine peut augmenter la sécrétion de suc gastrique. La prudence est de mise lors de la prescription de ce médicament à des patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal actif ou prédisposés à ces affections.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une obstruction des voies urinaires et des convulsions. La prudence est de mise lors du traitement de patients prédisposés à ces pathologies.

La possibilité d'utiliser la rivastigmine chez les patients atteints de démence sévère due à la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson, à d'autres types de démence ou à d'autres types de troubles de la mémoire (par exemple, déclin de la fonction cognitive lié à l'âge) n'a pas été étudiée.

Comme d'autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut aggraver ou induire des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients atteints de démence parkinsonienne, des cas d'aggravation (notamment bradykinésie, dyskinésie et troubles de la marche) et d'augmentation de la fréquence des tremblements ont été observés. Dans certains cas, le traitement par rivastigmine a dû être interrompu en raison de ces phénomènes (le taux d'arrêt du traitement pour tremblements était de 1,7 % dans le groupe rivastigmine et de 0 % dans le groupe placebo). Une surveillance clinique de ces événements est recommandée.

Patients présentant une insuffisance hépatique et rénale

Des effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale cliniquement significative. Il est recommandé d'ajuster soigneusement la dose de rivastigmine en fonction de la tolérance individuelle chez ces patients. L'utilisation de la rivastigmine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Patients pesant moins de 50 kg

Les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg sont plus sujets au développement d'effets indésirables, il existe donc une forte probabilité d'arrêt du traitement avec le médicament chez ces patients.

Capacité à influencer la vitesse de réaction lors de la conduite d'un véhicule motorisé ou d'autres mécanismes.

La maladie d'Alzheimer peut entraîner une détérioration progressive de l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De plus, la rivastigmine peut provoquer des étourdissements et une somnolence, notamment en début de traitement et lors de l'augmentation de la dose. Par conséquent, la rivastigmine a un effet négligeable ou modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, l'aptitude des patients atteints de démence traités par rivastigmine à conduire des véhicules motorisés ou à utiliser des machines complexes doit être évaluée régulièrement par leur médecin traitant.

Durée de conservation

5 ans.