La metformine revisitée: une voie cérébrale sous-tend son effet antidiabétique

Bien que la metformine soit le pilier du traitement du diabète de type 2 depuis plus de 60 ans, les chercheurs ne comprennent toujours pas exactement comment elle fonctionne.

Des scientifiques du Baylor College of Medicine, en collaboration avec des collègues internationaux, ont découvert un acteur jusqu'alors inconnu qui intervient dans les effets cliniquement significatifs de la metformine: le cerveau. En identifiant l'implication de cette voie cérébrale dans l'action antidiabétique de la metformine, les chercheurs ont ouvert de nouvelles perspectives pour un traitement du diabète plus efficace et plus précis.

L'étude est publiée dans la revue Science Advances.

« On pense depuis longtemps que la metformine abaisse la glycémie principalement en inhibant sa production dans le foie. Certaines études suggèrent un effet intestinal », a déclaré l'auteur principal, le Dr Makoto Fukuda, professeur adjoint de pédiatrie (division nutrition) au Baylor College of Medicine.

Nous avons décidé d'étudier le cerveau, car il est reconnu comme un régulateur important du métabolisme du glucose dans l'organisme. Nous voulions savoir si et comment le cerveau est impliqué dans les effets antidiabétiques de la metformine.

L'équipe s'est concentrée sur une petite protéine appelée Rap1, présente dans une région spécifique du cerveau appelée hypothalamus ventromédian (VMH). Les chercheurs ont découvert que la capacité de la metformine à réduire la glycémie à des doses cliniquement pertinentes dépend de la désactivation de Rap1 dans cette région cérébrale.

Pour tester cette théorie, Fukuda et ses collègues ont utilisé des souris génétiquement modifiées dépourvues de Rap1 dans le VMH. Ces souris ont été nourries avec un régime riche en graisses pour simuler le diabète de type 2. L'administration de faibles doses de metformine n'a pas réduit la glycémie. En revanche, d'autres médicaments contre le diabète, comme l'insuline et les agonistes du GLP-1, ont continué à agir.

Pour confirmer davantage le rôle du cerveau, les chercheurs ont injecté des microdoses de metformine directement dans le cerveau de souris diabétiques. Le résultat a été une réduction significative de la glycémie, même à des doses des milliers de fois inférieures à celles habituellement prises par voie orale.

« Nous avons également étudié les cellules du VMH impliquées dans l'action de la metformine », a déclaré Fukuda. « Nous avons constaté que les neurones SF1 sont activés lorsque la metformine pénètre dans le cerveau, ce qui indique qu'ils sont directement impliqués dans le mécanisme d'action du médicament. »

À l'aide de coupes de cerveau, les scientifiques ont enregistré l'activité électrique de ces neurones. La metformine a activé la plupart d'entre eux, mais uniquement en présence de Rap1. Chez les souris dépourvues de Rap1 dans ces neurones, la metformine n'a eu aucun effet, ce qui montre que Rap1 est nécessaire à la metformine pour « activer » ces cellules cérébrales et réduire la glycémie.

« Cette découverte révolutionne notre perception de la metformine », explique Fukuda. « Elle agit non seulement sur le foie et les intestins, mais aussi sur le cerveau. Nous avons constaté que si le foie et les intestins nécessitent de fortes concentrations de médicament, le cerveau réagit à de très faibles doses. »

Bien que peu de médicaments antidiabétiques affectent le cerveau, cette étude montre que la metformine, largement utilisée, le fait tout le temps.

« Ces résultats ouvrent la voie à de nouveaux traitements contre le diabète ciblant directement cette voie cérébrale », explique Fukuda.
« De plus, la metformine est connue pour avoir d'autres effets bénéfiques, comme le ralentissement du vieillissement cérébral. Nous prévoyons d'étudier si cette même voie de signalisation Rap1 dans le cerveau est responsable de ces effets. »