L'analyse systématique des variations du gène MUTYH permet d'évaluer plus précisément le risque de cancer du côlon

Les gènes sont transmis par les parents et déterminent des traits tels que la couleur des yeux et la taille, ainsi que le risque de certaines maladies.

Bien que les gènes associés au cancer tels que BRCA1 et TP53 soient relativement familiers, la plupart des variantes appartiennent à une catégorie générale connue sous le nom de variantes de signification clinique incertaine.

Actuellement, une personne ayant des antécédents familiaux n’a qu’une chance limitée d’utiliser ses données de dépistage génétique pour déterminer son risque de contracter la plupart des maladies.

Une étude récente du laboratoire de Jacob Kitzman, de la faculté de médecine de l'Université du Michigan, révèle de nouveaux indices sur le risque associé aux variants d'un gène lié au cancer du côlon, appelé MUTYH, dont la fonction normale est de réparer l'ADN. L'article est publié dans l'American Journal of Human Genetics.

Les variantes du gène MUTYH peuvent provoquer la formation de tumeurs anormales dans le corps, en particulier dans le côlon, augmentant ainsi le risque de cancer du côlon mortel.

Ces variantes sont également assez courantes: jusqu’à une personne sur 50 aux États-Unis est porteuse de variantes à risque de ce gène.

« Il est vraiment important d’identifier le sous-ensemble de personnes qui ont un facteur de risque familial héréditaire, car pour elles, la prévention peut sauver des vies », a déclaré Kitzman, professeur associé de génétique humaine.

Toutes les variantes ou mutations ne sont pas identiques.

Les variantes non-sens sont celles qui « cassent » le gène, tandis que les variantes synonymes n'ont aucun effet et sont bénignes.

Les variantes dites faux-sens se produisent lorsqu'une modification de la séquence d'ADN entraîne la production d'une protéine différente.

Pour étudier ces variantes, plutôt que de créer des modèles cellulaires ou animaux avec une variante à la fois et d’étudier tous les changements fonctionnels, l’équipe a utilisé un modèle mixte, créant toutes les variantes MUTYH possibles, formant une bibliothèque de 10 941 variantes.

Ils ont ensuite utilisé un rapporteur du système de réparation de l’ADN pour mesurer systématiquement la fonction de chaque variante.

« En gros, nous avons inséré un capteur de dommages oxydatifs dans les cellules qui s'allume en vert si la réparation se déroule bien et ne s'allume pas en vert si la fonction de réparation est altérée », explique Kitzman.

Ils ont ensuite divisé les cellules en deux catégories: fonctionnelles et non fonctionnelles.

Grâce à cette méthode, ils ont pu séparer clairement les variantes absurdes des variantes synonymes (silencieuses).

Ils ont également caractérisé un certain nombre de variantes faux-sens qui se situaient dans la gamme moyenne avec des effets se situant sur un continuum de fonctionnalités.

Ils ont en outre confirmé la signification clinique de ces mutations MUTYH en les comparant à la base de données ClinVar du National Center for Biotechnology Information (NCBI), qui contient des variantes découvertes grâce à des tests génétiques et examinées par des cliniciens.

« Il s'est avéré que certaines des mutations du gène MUTYH sont courantes dans les populations humaines, et leur pathogénicité a été parfaitement capturée par notre test », a déclaré Kitzman.

Par exemple, une variante dans la gamme intermédiaire correspond à une variante clinique connue pour son apparition plus tardive et sa forme plus douce de développement de polypes.

En plus de fournir davantage de preuves sur ce que signifient réellement les variantes de signification incertaine, Kitzman note que ce type d’analyse fonctionnelle pourrait aider les gens à prendre des décisions plus éclairées sur la prévention des maladies en fonction de leurs informations génétiques.

« Les tests génétiques deviennent de plus en plus courants, et même si nous pouvons lire les lettres dans un livre, nous ne savons pas comment les transformer en mots et en phrases et comment comprendre ce que ces phrases signifient », a déclaré Kitzman.

« Nous devons continuer à financer la recherche scientifique fondamentale pour obtenir de réels bénéfices, comme la capacité d’interpréter le risque de cancer à partir des résultats des tests génétiques, ce qui pourrait conduire à une prévention vitale. »