Les astrocytes: la source cachée du syndrome de stress post-traumatique

Les patients souffrant d'un trouble de stress post-traumatique (TSPT) ont souvent du mal à oublier les souvenirs traumatiques, même longtemps après la disparition de la menace. Cet échec du processus d'« extinction » de la peur a longtemps déconcerté les scientifiques et constitue un obstacle majeur à l'efficacité des traitements, d'autant plus que les médicaments existants ciblant les récepteurs de la sérotonine ne sont efficaces que pour un nombre limité de patients.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l'Institut des sciences fondamentales (IBS) et de l'Université féminine Ewha (Corée du Sud) ont découvert un nouveau mécanisme cérébral à l'origine du syndrome de stress post-traumatique (SSPT), ainsi qu'un médicament prometteur capable d'en bloquer les effets. Les résultats sont publiés dans la revue Signal Transduction and Targeted Therapy.

Sous la direction du Dr C. Justin Lee du Centre de recherche cognitive et sociale de l'IBS et du professeur Lyoo In Kyoon, l'équipe a montré qu'une production excessive de GABA (acide gamma-aminobutyrique) par les astrocytes – les cellules de soutien en forme d'étoile du cerveau – altère la capacité du cerveau à supprimer les souvenirs de peur. Ce déficit est une caractéristique clé du syndrome de stress post-traumatique (SSPT), expliquant pourquoi les souvenirs traumatiques persistent longtemps après la fin de la menace.

Plus important encore, les chercheurs ont découvert que le KDS2010, un médicament qui pénètre la barrière hémato-encéphalique et bloque sélectivement l'enzyme monoamine oxydase B (MAOB), responsable de la formation anormale de GABA, peut supprimer de manière réversible les symptômes du TSPT chez la souris. Ce médicament a déjà passé avec succès les essais cliniques de phase I chez l'homme, ce qui en fait un candidat de choix pour le traitement futur du TSPT.

Principales conclusions de l’étude:

• Les difficultés de traitement du SSPT sont liées à l’inefficacité des médicaments actuels à base de sérotonine.
• L'étude s'est concentrée sur le cortex préfrontal médian (CPFM), une région cérébrale impliquée dans la régulation de la peur. Les patients souffrant de TSPT présentaient des taux élevés de GABA et une diminution du flux sanguin dans cette zone.
• À mesure que l’état des patients s’améliorait, les niveaux de GABA diminuaient, indiquant son rôle essentiel dans le processus de récupération.

Pour découvrir l'origine de cet excès de GABA, les scientifiques ont examiné des échantillons de cerveau humain post-mortem et utilisé des modèles murins de TSPT. Ils ont découvert que le GABA n'est pas produit par les neurones, mais par les astrocytes, grâce à une enzyme appelée MAOB. Cette activité anormale inhibe le fonctionnement neuronal normal et bloque la capacité du cerveau à « oublier » la peur.

Lorsque des souris ont été injectées avec KDS2010, un inhibiteur de la MAOB hautement sélectif et réversible développé dans le SCI, l'activité cérébrale est revenue à la normale, les réponses à la peur ont disparu, les niveaux de GABA ont diminué, le flux sanguin dans le mPFC a été rétabli et l'extinction de la peur a été restaurée.

Ainsi, la MAOB dans les astrocytes a été confirmée comme un mécanisme pathologique clé du SSPT et son inhibition comme une option thérapeutique viable.

Une approche unique: la « reverse broadcast »

En biomédecine, la recherche se déroule généralement des modèles de laboratoire aux humains. Dans ce cas précis, les scientifiques ont utilisé la stratégie inverse:

• Tout d’abord, des scanners cérébraux cliniques des patients.
• Ensuite - la recherche de la source cellulaire des perturbations.
• Et enfin, la confirmation du mécanisme et les tests du médicament sur les animaux.

Cette approche a apporté une nouvelle perspective sur le rôle des cellules gliales, qui étaient auparavant considérées comme de simples « assistants passifs » des neurones.

« Il s'agit de la première étude à identifier le GABA dérivé des astrocytes comme un facteur pathologique clé des déficits d'extinction de la peur dans le TSPT », a déclaré le Dr Won Woojin, co-auteur de l'article.
« Nos résultats révèlent non seulement un nouveau mécanisme au niveau des astrocytes, mais apportent également des preuves d'un traitement potentiel par un inhibiteur de la MAOB. »

Le directeur du centre IBS, le Dr Justin Lee, souligne:

Il s'agit d'un exemple réussi de recherche « inverse », où des observations cliniques chez des patients ont conduit à la découverte d'un mécanisme cellulaire.
En identifiant le GABA astrocytaire comme facteur pathologique du TSPT et en le ciblant via la MAOB, nous ouvrons un tout nouveau paradigme thérapeutique, non seulement pour le TSPT, mais aussi pour d'autres maladies mentales, notamment le trouble panique, la dépression et la schizophrénie.

Quelle est la prochaine étape?

Les scientifiques prévoient de poursuivre l'étude des thérapies ciblant les astrocytes pour divers troubles neuropsychiatriques. Le médicament KDS2010 est déjà en phase II d'essais cliniques et, si son efficacité est confirmée, il pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements du TSPT chez les patients qui ne répondent pas aux approches traditionnelles.