« Médicaments vivants » pour l'intestin: comment les ingénieurs transforment les probiotiques en biomatériaux intelligents pour lutter contre les MICI

La rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn sont de plus en plus souvent traitées, mais il manquait une solution miracle sûre, précise, douce et durable. Une nouvelle revue de la revue Theranostics suggère que les probiotiques artificiels sont une option: des micro-organismes vivants « encapsulés » dans des enveloppes intelligentes ou génétiquement modifiés pour sécréter des molécules anti-inflammatoires et réparer la barrière muqueuse. Les auteurs systématisent des dizaines d'approches – des hydrogels qui répondent à l'inflammation aux bactéries qui délivrent des protéines thérapeutiques – et les résument soigneusement à des scénarios pratiques pour les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI).

Contexte de l'étude

Selon le GBD, plus de 6,8 millions de personnes dans le monde vivent avec une MICI, et l'incidence continue d'augmenter dans les pays en pleine urbanisation. Cette situation met à rude épreuve le système de santé et rend urgente la recherche de traitements à long terme plus sûrs et plus pratiques.

• Les normes de soins et leurs limites. Les médicaments piliers actuels sont le 5-ASA, les glucocorticoïdes, les immunomodulateurs, les médicaments biologiques (anti-TNF, anti-intégrine, anti-IL-12/23) et les inhibiteurs de JAK. Cependant, certains patients ne répondent pas à l'induction, beaucoup subissent une perte de réponse, et les effets secondaires systémiques et le coût demeurent problématiques. Ceci incite à privilégier des approches locales et plus douces.
• Pourquoi s'intéresser au microbiote et à la « réparation » de la barrière hémato-encéphalique? Dans les MICI, on observe une dysbiose, une perturbation du mucus et des jonctions serrées de l'épithélium, une hyperactivation du TLR/NF-κB et un stress oxydatif. D'où l'idée d'une thérapie qui restaure la barrière hémato-encéphalique, module la réponse immunitaire et corrige la composition microbienne, ce que des probiotiques bien conçus peuvent potentiellement accomplir.
• Le problème de l'apport de bactéries vivantes. Le tractus bucco-intestinal est un environnement hostile: acide, sels biliaires, enzymes, couche de mucus, pièges immunitaires. Sans protection, les bactéries vivantes meurent ou n'atteignent pas le côlon en quantité suffisante. Il est donc nécessaire de recourir à des transporteurs intelligents, résistants au pH/à la bile et s'ouvrant précisément au site de l'inflammation.
• Ce qu'apportent les matériaux et la biologie synthétique. Les approches modernes combinent:
  • Hydrogels et capsules (alginate, pectine, HA, chitosane), y compris ceux sensibles aux ROS/NO/H₂S, pour « s'ouvrir » lors d'une inflammation;
  • Modifications de surface pour une meilleure adhérence à la muqueuse;
  • Souches génétiquement adaptées ( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus) qui synthétisent l'IL-10, les facteurs anti-TNF, les enzymes antioxydantes, etc.
  • Plateformes combinées – bactéries + nanoparticules/médicament. Ces orientations sont systématisées dans la revue Théranostique.
• Cadre réglementaire pour les « biopréparations vivantes ». La traduction clinique est axée sur la stabilité, la standardisation de la production et la biosécurité (interrupteurs génétiques, contrôle de la colonisation). Pour ces produits biothérapeutiques vivants (PBC), la FDA a émis des recommandations distinctes sur les informations CMC dès les premières étapes de la recherche, ce qui constitue des exigences en matière de qualité et de traçabilité des souches.
• Quel est l'intérêt de cette revue? Elle rassemble les avancées disparates en science des matériaux et en biologie synthétique pour dresser un panorama pratique du domaine: quels sont les mécanismes d'action des probiotiques modifiés? Quels vecteurs sont déjà efficaces dans les modèles animaux de MICI? Quels sont les obstacles (dose, durée de colonisation, sécurité) qui entravent la transition vers les patients? Cela ouvre la voie à de futures recherches précliniques et cliniques.

Pourquoi est-ce important?

Les traitements classiques des MICI (5-ASA, stéroïdes, anti-TNF, inhibiteurs de JAK) ne sont pas efficaces chez tous les patients et entraînent souvent des effets secondaires systémiques. Les probiotiques modifiés promettent un traitement local, doux et à long terme: les bactéries colonisent les zones enflammées, agissent sur place et agissent « à la demande » lorsque les marqueurs de l'inflammation sont élevés.

Comment les « matériaux vivants » soignent l'intestin

L’étude identifie quatre mécanismes d’action clés:

• Immunomodulation - déplacement de la réponse vers les cytokines anti-inflammatoires et les Tregs; affaiblissement de la signalisation TLR/NF-κB.
• Effet antioxydant – activation de la voie NRF2 et neutralisation des ROS dans les foyers inflammatoires.
• Réparation de la barrière – renforcement des jonctions serrées, stimulation de la production de mucines et d’acides gras à chaîne courte (AGCC).
• Contrôle de la microbiocénose - suppression des pathogènes par les bactéricines et leur déplacement par compétition pour l'adhésion.

Stratégies d'ingénierie: des « carapaces » au réglage génétique

1) Enveloppes et supports intelligents.
Les hydrogels prébiotiques et polymères protègent les bactéries de l'environnement acide de l'estomac et les libèrent uniquement dans le côlon. Il existe des systèmes qui « détectent » le NO, les ROS ou le H₂S (molécules inflammatoires) et s'activent précisément là où le traitement est nécessaire. On utilise notamment de l'alginate, de l'acide hyaluronique, de la pectine, du chitosane, des matrices fibreuses et même des structures imprimées en 3D.

2) Modifications de surface.
Des polysaccharides et des peptides d'adhésion (conjugaisons biorthogonales) sont « cousus » aux bactéries, et des nanorevêtements réactifs sont appliqués, ce qui augmente la survie, l'adhésion ciblée à la muqueuse et l'apport de métabolites utiles.

3) Génie génétique.
Des souches (souvent E. coli Nissle 1917, Lactobacillus/Lactococcus) sont configurées pour synthétiser l'IL-10, des facteurs anti-IL-1β/-TNF, des enzymes antioxydantes, des capteurs d'inflammation et des molécules qui rétablissent l'équilibre redox. Dans les modèles animaux, cela réduit déjà l'activité de la colite.

4) Plateformes combinées.
Bactéries + nanoparticules/médicament à l'intérieur d'une « capsule »: c'est ainsi que se combinent les effets d'une thérapie vivante et d'une libération contrôlée du médicament. Dans plusieurs études, le revêtement d'hyaluronate dirige la structure spécifiquement vers la muqueuse enflammée.

Lequel est le plus proche de la clinique

Les auteurs examinent en détail les produits commerciaux multi-souches VSL#3® et LGG®, utilisés comme références pour la formulation et l'administration (capsules, microcapsules, cryo-séchage), et les comparent à des assemblages techniques plus avancés. L'idée est de transférer les solutions développées pour la stabilité et le dosage à une nouvelle génération de biomatériaux vivants.

Problèmes qui doivent encore être résolus

• Stabilité et dosage: Maintenir la viabilité, contrôler la colonisation et assurer une dose reproductible à chaque administration.
• Précision et sécurité. Élimine le transfert horizontal de gènes, les effets immunitaires imprévisibles et la dysbiose.
• Fabrication et réglementation. Processus « propres » évolutifs et conformité pour les produits biothérapeutiques vivants (PVB) – sans ces éléments, la transposition clinique sera lente. L'étude suggère des pistes spécifiques: normes de culture, suivi des souches, « interrupteurs de sécurité ».

Où va le domaine?

La tendance est claire: on passe des probiotiques de type complément alimentaire à des « médicaments vivants » conçus rationnellement, grâce aux matériaux et à la biologie synthétique. À l'horizon: des cocktails personnalisés pour le microbiote du patient, des souches de capteurs qui n'activent le traitement qu'en cas de poussée inflammatoire, et des plateformes « bactérie-transporteur + médicament » capables de maintenir la rémission pendant des mois.

Source: Sang G. et al. Biomatériaux à base de probiotiques pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Théranostics. 2025; 15(8): 3289-3315. doi: 10.7150/thno.103983