« Risque préconceptionnel »: l'obésité maternelle déclenche l'autisme avant la grossesse

Des scientifiques ont montré chez la souris que l'obésité maternelle avant la conception peut à elle seule « reprogrammer » le développement cérébral de l'enfant et provoquer des traits comportementaux de type autistique chez les mâles. La clé s'est avérée être la neuroépigénétique: les réseaux transcriptionnels et la méthylation de l'ADN du gène Homer1, qui contrôle la plasticité synaptique, ont été modifiés au niveau du cortex et de l'hippocampe. Ces travaux ont été publiés dans la revue Cells (MDPI).

Arrière-plan

• Contexte DOHaD: L’idée d’« origines développementales des maladies » affirme que l’état des parents avant et pendant la grossesse programme la santé de l’enfant par des mécanismes métaboliques et épigénétiques. Des modifications de la méthylation de l’ADN, des modifications des histones et des microARN dans le placenta et les tissus fœtaux ont été démontrées dans l’obésité.
• Épidémiologie: Chez l'homme, un IMC maternel ≥ 30 avant la grossesse est associé à une augmentation des risques de NPC/AD chez les enfants; les méta-analyses et les revues à grande échelle fournissent des preuves d'association mais soulignent le rôle des facteurs de confusion (génétique, facteurs sociaux) et la nécessité de conceptions plus rigoureuses.
• Pourquoi la période « pré-conceptionnelle » est-elle importante? L'obésité maternelle affecte l'ovocyte avant même la fécondation. Des anomalies de la méiose, des mitochondries et de la méthylation de l'ADN ont été décrites. Certains changements ne s'inversent pas même après un retour à une alimentation normale. Cela crée une fenêtre de vulnérabilité juste avant la grossesse.
• Comment séparer les effets préconceptionnels des effets gestationnels: pour un test « propre », on utilise la FIV + transfert d’embryons/croisement d’enfants dans des modèles animaux – c’est ce qui est fait dans l’ étude Cells actuelle, qui montre que l’exposition HFD seulement avant la conception chez une donneuse d’ovocytes est déjà suffisante pour le phénotype de la progéniture.
• Axe neuroépigénétique HOMER1: HOMER1/Homer1a sont des régulateurs de la plasticité synaptique dépendants de l'activité; Homer1a est impliqué dans le maintien des synapses excitatrices, avec des implications pour l'apprentissage, la mémoire et la sensibilité du réseau. Par conséquent, les variations d'isoformes/méthylations d'Homer1 observées dans ces travaux semblent biologiquement plausibles.
• Différences entre les sexes: chez les humains et les animaux, les phénotypes liés à l'autisme sont plus souvent exprimés chez les hommes; des données récentes du CDC confirment une prévalence plus élevée de TSA chez les garçons (ratio homme/femme ≈3,4:1 en 2022), cohérente avec la vulnérabilité masculine dans les modèles.
• L’implication pratique en matière de santé publique est que l’accent mis sur la santé avant la conception (poids, résistance à l’insuline, nutrition, inflammation) est justifié non seulement par les risques obstétricaux mais aussi par les risques neurodéveloppementaux; cependant, les experts recommandent d’envisager des changements de régime alimentaire/mode de vie dès le début et d’éviter les interventions extrêmes à l’approche de la conception.
• Limites de l'ensemble de données: La causalité n'est pas prouvée chez l'humain; les effets de confusion sont importants. Les modèles animaux fournissent des indices mécanistiques (épigénétique ovocytaire → cerveau → comportement), mais nécessitent une transposition clinique minutieuse. L'article actuel de Cells ajoute une pièce au puzzle: l'exposition maternelle avant la conception peut laisser une empreinte neuroépigénétique durable sur la progéniture.

Qu'ont-ils fait?

Pour distinguer les effets avant et pendant la grossesse, l'équipe a eu recours à la FIV avec transfert d'embryons et à l'adoption croisée. Les mères donneuses et/ou porteuses ont suivi un régime riche en graisses (HFD, 45 % kcal de lipides) pendant 8 à 10 semaines, en trois groupes:

1. CONTRÔLE — donneurs et mères porteuses suivant un régime alimentaire normal;
2. GAM-HFD - obésité uniquement chez les donneuses d'ovocytes (avant la conception), les mères porteuses sont normales;
3. SUR-HFD - donneurs normaux, obésité chez les mères porteuses (uniquement pendant la gestation).

Les descendants ont été soumis à une batterie de tests: vocalisations ultrasoniques (PND 8/10/12), test de préférence sociale à trois chambres (PND 25), auto-toilettage (PND 30) et labyrinthe en croix (PND 40). Le cortex (ARN-seq) et l'hippocampe (WGBS – séquençage du génome entier au bisulfite) ont été prélevés pour analyse moléculaire.

Principaux résultats

• Comportement: Des traits de type autistique (connexion/communication, sociabilité, stéréotypie) ont été observés chez les garçons du groupe GAM-HFD, c’est-à-dire lorsque l’obésité était présente uniquement avant la conception (chez les donneuses d’ovocytes). Aucun changement significatif n’a été observé concernant l’obésité uniquement pendant la grossesse (SUR-HFD). L’anxiété est restée inchangée. Taille des groupes comportementaux: n = 7.
• Transcriptome: dans le cortex, des « groupes de gènes autistiques » ont convergé vers Homer1; chez les frères et sœurs « non affectés » de la même lignée GAM-HFD, d'autres modules probablement compensatoires (stress/apoptose/métabolisme) ont été activés.
• Épigénétique: aucun changement global de méthylation n’a été observé dans l’hippocampe, mais une image frappante a été révélée sur le promoteur alternatif d’Homer1: chez les souris « classées TSA », il était déméthylé, chez les souris témoins, il était hyperméthylé et chez les souris NESTED « résistantes », il était intermédiaire. Ceci est associé à une expression accrue de l’isoforme courte, induite par l’activité, d’Homer1a, qui modifie l’architecture postsynaptique.

Pourquoi est-ce important?

• Ces travaux mettent en évidence une période critique avant la grossesse, où l'état métabolique maternel peut déterminer les trajectoires neurodéveloppementales à long terme de la progéniture grâce à la reprogrammation épigénétique des gènes neuronaux. Cela renforce les signaux épidémiologiques reliant l'obésité maternelle au risque de TSA.
• L'identification d'un axe Homer1/Homer1a spécifique fournit une référence pour les biomarqueurs et les futures interventions ciblant la régulation spécifique des isoformes et la plasticité synaptique.

Ce que cela ne prouve pas (mises en garde importantes)

• Il s'agit d'un modèle murin en nombre limité; les analyses moléculaires ont été réalisées sur un petit sous-ensemble (n = 3 par groupe de séquençage), sans résolution de type cellulaire. Une validation sur d'autres souches/âges et séries longitudinales est nécessaire.
• La FIV/superovulation elle-même peut affecter l'épigénétique, bien que tous les groupes aient subi les mêmes procédures. La causalité au niveau méthylation → comportement nécessite une validation fonctionnelle (manipulation du promoteur/isoforme).
• Les résultats ne peuvent pas être directement appliqués aux humains: la topologie épigénétique et les seuils de vulnérabilité diffèrent selon les espèces.

Notes pratiques et prochaines étapes

• Le sens médical est celui de la prévention préconceptionnelle: le contrôle du poids, de la résistance à l’insuline, de la nutrition et de l’inflammation avant la planification d’une grossesse peut être tout aussi important que les soins pendant la gestation. (Cette conclusion repose sur la logique des résultats; ces travaux ne constituent pas encore des recommandations cliniques pour l’usage humain.)
• Étapes scientifiques: (1) validation des signatures Homer1a dans des modèles/tissus indépendants et au niveau des types cellulaires individuels; (2) tests causaux (édition de méthylation alternative du promoteur, optogénétique/chimiogénétique des isoformes); (3) recherche de proxys épigénétiques sanguins pour un dépistage précoce.

Source: Allan NP et al. L’obésité maternelle préconceptionnelle confère des comportements de type trouble du spectre autistique à la progéniture de souris par dérégulation neuroépigénétique. Cells 14(15): 1201, 2025. Libre accès. https://doi.org/10.3390/cells14151201