Alexan

Alexan est un médicament antinéoplasique qui a une activité cytotoxique, affectant une variété de formes cellulaires au stade S.

Le médicament contient un élément appelé cytarabine; il est impliqué dans les processus métaboliques intracellulaires, au cours desquels un dérivé à activité thérapeutique est formé à partir de celui-ci – la cytarabine-5-triphosphate (également appelée ara-CTP).

Le composant cytarabine appartient au sous-groupe des antimétabolites, qui sont des antagonistes de la pyrimidine.

Les indications Alexana

Il est utilisé pour obtenir une rémission puis la maintenir chez les personnes atteintes de leucémie non lymphoblastique en phase active.

De plus, il est prescrit pour d'autres formes de leucémie, notamment la leucémie myéloblastique en phase chronique (pendant la crise blastique), ainsi que la phase active de la leucémie lymphoïde.

Il peut être utilisé pour le traitement et la prévention de la méningite leucémique (le médicament doit être administré par voie intrathécale) – une monothérapie est réalisée ou des schémas combinés sont utilisés.

Il faut tenir compte du fait que la rémission obtenue après l’administration de cytarabine est de courte durée, sauf si des procédures d’entretien sont réalisées.

À fortes doses, le médicament est prescrit pour la leucémie, dans le contexte de laquelle il existe une forte probabilité de complications, de rechute de leucémie en phase active et de leucémie réfractaire.

Peut être prescrit en association aux enfants atteints de LNH.

La cytarabine est utilisée dans le traitement de divers types de tumeurs; une réponse positive a été observée chez certains patients atteints de tumeurs solides.

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Formulaire de décharge

Le composant thérapeutique est disponible sous forme de solution injectable ou de perfusion, dans des flacons en verre (d'une capacité de 5 ml pour 20 mg/ml et de 10, 20 ou 40 ml pour 50 mg/ml). La boîte contient un flacon de ce type.

Pharmacodynamique

L'effet thérapeutique est spécifique à chaque phase: il se manifeste exclusivement au stade S du cycle cellulaire. Le principe de l'activité thérapeutique de l'ara-CTP n'est pas entièrement défini; en théorie, l'effet cytotoxique se développe lorsque l'action de l'ADN polymérase est ralentie. Parallèlement, l'activité cytotoxique pourrait être associée à l'incorporation de la cytarabine dans les molécules d'ADN et d'ARN.

Lors des tests, le médicament a démontré des effets cytotoxiques sur une gamme de cultures de cellules de mammifères.

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Pharmacocinétique

Après administration orale, la cytarabine est inactive (faible absorption et métabolisme élevé). En cas d'injection intraveineuse continue, des concentrations plasmatiques quasi constantes sont obtenues. Après injection intramusculaire ou sous-cutanée, la Cmax de la cytarabine est déterminée après 20 à 60 minutes; parallèlement, après administration intramusculaire et sous-cutanée, les concentrations de la substance sont inférieures à celles observées après injection intraveineuse.

Les patients présentent une variabilité interindividuelle significative dans les valeurs de cytarabine lorsqu'ils utilisent les mêmes doses (certains tests suggèrent que de telles variations peuvent être un prédicteur de l'efficacité thérapeutique - avec des valeurs plasmatiques plus élevées, la probabilité d'obtenir une rémission hématologique est plus élevée).

Après injection intraveineuse, le médicament traverse difficilement la BHE, c'est pourquoi lorsqu'il est utilisé chez les personnes atteintes de neuroleucémie, il doit être administré par voie intrathécale.

Sous l'influence des nucléotidases, l'élément actif est transformé en une variante active dans la moelle osseuse saine et les cellules leucémiques blastiques. Le dérivé actif subit ensuite des processus métaboliques avec formation de composants inactifs (principalement dans les tissus hépatiques et, dans une moindre mesure, dans le sang et les tissus). Le rapport entre les valeurs de désoxycytidine kinase et de cytidine désaminase (impliquée dans le métabolisme de la cytarabine) est très important, car il permet d'identifier la sensibilité cellulaire aux médicaments.

Environ 13 % de la substance est synthétisée avec des protéines de lactosérum (entre 0,005 et 1 mg/l).

En cas de perfusion à grande vitesse, l'excrétion du médicament se déroule en deux phases, avec une demi-vie initiale de 10 minutes, puis de 1 à 3 heures. Environ 80 % de la dose administrée est excrétée en 24 heures par les reins (principalement sous forme de dérivés).

La demi-vie du médicament dans les tissus du système nerveux central est de 3 à 3,5 heures.

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Dosage et administration

Le traitement est réalisé en milieu hospitalier sous la supervision d'un oncologue ayant déjà traité des maladies similaires. Le médicament est utilisé en monothérapie ou en association.

Avant le début du traitement, des tests des fonctions cardiaque et hépatique sont effectués, ainsi qu'une analyse sanguine quantitative. Avant de prescrire un médicament, il est nécessaire d'évaluer les bénéfices et les risques. Pendant le traitement, une analyse sanguine quantitative est effectuée quotidiennement et il est recommandé de mesurer l'uricémie (en cas d'hyperuricémie, des mesures de soutien sont prises).

Lors de l'utilisation de médicaments, il est nécessaire de choisir soigneusement les solvants (en particulier pour les injections intrathécales). Lors de l'administration de doses importantes, il est déconseillé d'utiliser des solvants contenant des conservateurs. Il est nécessaire d'administrer une solution saline de NaCl ou de glucose à 5 %.

En cas de perfusions rapides, les patients tolèrent plutôt bien les doses élevées d'Alexan, comparativement aux perfusions lentes (ceci est dû à la rapidité des processus métaboliques et à la courte durée d'exposition en cas de perfusion rapide). Sur le plan clinique, aucun avantage n'a été constaté pour le mode d'administration rapide par rapport au mode lent.

Il peut être administré par voie intraveineuse (perfusion ou injection), intrathécale ou sous-cutanée. En cas d'injection sous-cutanée, la dose est de 0,02 à 0,1 g/m², ^selon les indications.

Dosages pour différents troubles.

Obtenir une rémission en cas de leucémie.

Pour obtenir une rémission dans ce cas, il est nécessaire d’utiliser un traitement intermittent ou à long terme.

En cas de cycle long, on utilise un bolus de 2 mg/kg par jour (cure de 10 jours). En l'absence de résultat (et d'effet toxique), la dose peut être augmentée à 4 mg/kg par jour, jusqu'à l'obtention d'une rémission ou l'apparition de signes de toxicité.

Les perfusions sont administrées à une dose de 0,5 à 1,0 mg/kg de médicament par jour (la durée maximale de la perfusion est de 24 heures). Après 10 jours, la dose peut être augmentée à 2 mg/kg; le traitement est poursuivi jusqu'à l'obtention d'une rémission ou l'apparition de manifestations toxiques.

En cas d'interruption du cycle, 3 à 5 mg/kg du médicament sont administrés par voie intraveineuse par jour (5 jours). Ensuite, une pause de 2 à 9 jours est observée, puis un nouveau cycle est réalisé. Avec ce schéma, le traitement est poursuivi jusqu'à l'obtention d'une rémission ou l'apparition d'une toxicité.

La moelle osseuse commence à se reconstituer environ entre le 7e et le 64e jour (en moyenne, vers le 28e jour). Le volume du médicament peut être augmenté en l'absence d'effet thérapeutique et de toxicité. La durée et la fréquence des cycles sont calculées en fonction du tableau clinique et des valeurs d'activité fonctionnelle de la moelle osseuse.

Après avoir obtenu une rémission, il est nécessaire d'effectuer des procédures d'entretien - 1 à 2 injections intraveineuses ou intramusculaires par semaine en une seule dose de 1 mg/kg.

Thérapie pour le LNH.

Les adultes reçoivent une variété de schémas thérapeutiques comprenant plusieurs agents chimiothérapeutiques différents.

Chez l'enfant, une méthode combinée est également utilisée, qui prend en compte le type histologique et le stade de la tumeur. Seul le médecin traitant peut choisir la dose.

Utiliser de grandes portions.

Si des doses élevées sont nécessaires, le traitement est souvent administré par perfusion intraveineuse à raison de 2 à 3 g/m² ⁽ durée: 1 à 3 heures) à intervalles de 12 heures. Le cycle est de 4 à 6 jours.

Administration intrathécale de médicaments.

Le médicament est utilisé de cette manière en monothérapie ou en association avec l'hydrocortisone et le méthotrexate. La dose est choisie en fonction du type de maladie (il faut tenir compte du fait qu'en cas de destruction focale du système nerveux central due à une leucémie, l'administration intrathécale du médicament peut s'avérer inefficace; c'est pourquoi la radiothérapie est recommandée dans de telles situations).

En cas d'administration intrathécale, la posologie est généralement comprise entre 5 et 75 mg/m² ⁽ en moyenne 30 mg/m² ⁾. Alexan doit être utilisé une fois tous les 4 jours jusqu'à normalisation du liquide céphalorachidien. Les doses sont choisies en fonction de l'effet du traitement précédent, de la gravité des symptômes et de la tolérance du médicament.

Lorsque les indicateurs s'améliorent, le traitement doit être poursuivi. S'il est nécessaire de diluer le médicament pour les injections intrathécales, seule une solution saline de NaCl sans conservateur peut être utilisée.

Catégories particulières de patients en traitement.

En cas de troubles de la sécrétion rénale ou hépatique, le médicament doit être utilisé avec une extrême prudence. Un risque accru de toxicité est attendu chez ces patients avec un traitement à fortes doses.

Les personnes de plus de 65 ans doivent surveiller étroitement leur fonction sanguine, car leur tolérance au médicament est altérée. Si nécessaire, des mesures de soutien leur sont prescrites, et un traitement à fortes doses n'est autorisé qu'après évaluation de tous les risques possibles.

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Utiliser Alexana pendant la grossesse

S'il est nécessaire d'utiliser Alexan au cours du 1er trimestre, les risques de complications chez le fœtus doivent être pris en compte et l'opportunité de réaliser le traitement et de maintenir la grossesse en cours doit être évaluée.

La possibilité d’un impact négatif sur le fœtus existe au cours des 2e et 3e trimestres, mais durant ces périodes, il est moins intense qu’au cours du 1er trimestre.

Il existe des informations sur la naissance de bébés en bonne santé chez des patientes ayant utilisé le médicament pendant la grossesse, mais ces nouveau-nés nécessitent une surveillance médicale constante.

Les femmes et les hommes doivent utiliser des contraceptifs très efficaces pendant le traitement et pendant les six mois suivant sa fin.

Lors de l'utilisation de la cytarabine (en particulier en association avec des agents alkylants), il existe un risque de suppression des glandes sexuelles et de développement d'aménorrhée et d'azoospermie.

Le médicament n’a pas été testé chez les femmes enceintes, mais la cytarabine est tératogène chez certains animaux.

Au cours des tests, des bébés en bonne santé sont nés et ont été suivis jusqu'à l'âge de 7 ans (la plupart d'entre eux étaient indemnes de maladie, mais l'un des enfants est décédé d'une gastro-entérite après 80 jours de naissance, et en plus, d'autres étaient malades).

Théoriquement, l'utilisation systémique du médicament au cours du premier trimestre peut entraîner des anomalies des zones distales des membres et une déformation, ainsi qu'une déformation des oreilles. De plus, l'administration de cytarabine à la femme enceinte peut provoquer une anémie, une thrombocytopénie, une pancytopénie ou une leucopénie, ainsi qu'une éosinophilie, une hyperpyrexie, une septicémie, des modifications des valeurs d'EBV, une augmentation des taux d'IgM et le décès du nouveau-né pendant la phase néonatale.

Il n'existe aucune information concernant l'excrétion du médicament dans le lait maternel. Si Alexan est nécessaire, l'allaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement.

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Contre-indications

Alexan ne doit pas être utilisé chez les personnes ayant récemment utilisé des myélosuppresseurs pour le traitement (sauf dans les situations où l'administration du médicament est nécessaire pour sauver des vies).

Principales contre-indications:

• thrombocytopénie ou leucopénie, ainsi qu’anémie d’étiologie non maligne (aplasie de la moelle osseuse), sauf dans les situations où les médicaments sont administrés selon des indications strictes;
• hypersensibilité liée à la cytarabine;
• infections en phase active et en phase aiguë.

La prudence est de mise lors de l’utilisation du médicament dans les situations suivantes:

• fonction hépatique ou rénale affaiblie (car cela augmente la probabilité de développer une neurotoxicité);
• nombre élevé de cellules blastiques ou tumeurs de grande taille (en raison de la forte probabilité d’hyperuricémie);
• la présence d'ulcères (il est nécessaire de surveiller en permanence l'évolution de la maladie afin de détecter rapidement le développement de saignements).

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à un patient traité par Alexan. Il est également interdit de conduire pendant le traitement.

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Effets secondaires Alexana

La gravité des effets indésirables et de la toxicité associés à la cytarabine dépend de la dose administrée. Les patients traités par ce médicament présentent souvent une suppression de la fonction hématopoïétique et des effets indésirables gastro-intestinaux.

L'administration de doses thérapeutiques peut provoquer des taches de rousseur, une pancréatite, des symptômes locaux et des éruptions cutanées. Des colites (avec détection de sang latent) et des péritonites ont été observées lors d'un traitement complexe.

De plus, vous pouvez vous attendre aux effets secondaires suivants:

• infections infectieuses ou invasives: pneumonie, septicémie ou phlegmon dans la zone d'injection, avec différentes localisations de lésions, provoquées par l'activité de virus, bactéries, saprophytes et parasites avec des champignons (les infections sont associées à un affaiblissement du système immunitaire pendant le traitement et peuvent avoir à la fois une faible intensité et un danger potentiellement mortel);
• troubles sanguins: thrombocytopénie, granulocytopénie, leucopénie ou réticulocytopénie, ainsi qu'anémie, saignements et mégaloblastose;
• troubles du système cardiovasculaire: péricardite, arythmie, douleurs thoraciques et cardiomyopathie;
• Troubles du système nerveux central: névrite, étourdissements ou céphalées. L’utilisation de doses élevées peut entraîner un dysfonctionnement cérébelleux et cérébral, notamment confusion, polyneuropathie, nystagmus et convulsions. Une tétraplégie ou une paraplégie, ainsi qu’une leucoencéphalopathie nécrosante, peuvent survenir après une administration intrathécale. Le risque de neurotoxicité est plus élevé en cas d’administration intrathécale, ainsi qu’en cas d’association de schémas neurotoxiques et de fortes doses de cytarabine.
• Troubles visuels: conjonctivite hémorragique (avec brûlures et douleurs oculaires, photophobie, baisse de la vision et larmoiement) et kératite. L'administration intrathécale peut entraîner une perte de la vision. Pour prévenir la conjonctivite hémorragique, des corticoïdes locaux sont utilisés.
• troubles respiratoires: SDR (soudain), pneumonie, œdème pulmonaire, dyspnée, mal de gorge et pneumopathie interstitielle;
• Lésions gastro-intestinales: perte d’appétit, ulcères buccaux ou œsophagiens, inflammation des muqueuses, stomatite, nausées, diarrhée, ulcères anorectaux, vomissements, douleurs abdominales basses et dysphagie. Des colites nécrosantes, des œsophagites, des perforations du tube digestif, une pneumatose kystique intestinale, une péritonite et des vomissements lors de l’administration de liquides médicamenteux peuvent également survenir.
• troubles urinaires: rétention ou troubles urinaires, ainsi qu'insuffisance rénale;
• couche sous-cutanée et épiderme: érythème, ulcères, dermatite bulleuse, urticaire, vascularite, brûlures et douleurs dans la région des pieds et des paumes, alopécie, hyperpigmentation et hidradénite neutrophile exocrine;
• problèmes du système hépatobiliaire: dysfonctionnement hépatique, augmentation des enzymes hépatiques et jaunisse;
• autres symptômes: rhabdomyolyse, hyperuricémie, arthralgie, hyperthermie, douleur au niveau du sternum ou des muscles et thrombophlébite au point d’injection;
• manifestations allergiques: œdème de Quincke ou anaphylaxie.

Les effets secondaires du médicament comprennent également une diminution du nombre de granulocytes polynucléaires et de plaquettes. En cas de diminution significative, le traitement doit être suspendu ou arrêté définitivement.

Chez l'homme, Alexan peut provoquer une infertilité incurable, c'est pourquoi la cryoconservation du sperme est nécessaire avant de commencer le traitement.

Développement du syndrome de la cytarabine.

Ce trouble se manifeste par des douleurs musculaires et osseuses, une faiblesse, une hyperthermie, une conjonctivite et des éruptions maculopapuleuses. Le syndrome peut se développer 6 à 12 heures après l'injection. Il est souvent éliminé grâce aux glucocorticoïdes. Si l'état s'améliore, le traitement est poursuivi en associant le médicament et les glucocorticoïdes, et en l'absence de résultat, le traitement est arrêté définitivement.

Manifestations particulières lors de l’administration de fortes doses de médicaments:

• lésions sanguines: développement d'une pancytopénie (également sévère);
• troubles gastro-intestinaux: abcès du foie, perforation intestinale, nécrose accompagnée d’une occlusion intestinale, péritonite, maladie du foie avec hyperbilirubinémie et thrombose veineuse hépatique;
• troubles visuels: effet toxique sur la cornée;
• problèmes de fonction cardiovasculaire: cardiomyopathie mortelle;
• Signes systémiques: nystagmus, ataxie, tremblements, difficultés de concentration, dysarthrie et coma.

Surdosage

Un surdosage du médicament supprime l’activité de la moelle osseuse, provoquant des saignements abondants, des lésions neurotoxiques et des infections potentiellement mortelles.

L'administration intraveineuse de 12 perfusions (60 minutes chacune) à intervalles de 12 heures en une seule dose de 4,5 g/m2 ^{a provoqué} des lésions incurables et mortelles du SNC.

En cas d'intoxication, il est nécessaire d'arrêter le traitement et d'effectuer des procédures de soutien (y compris la transfusion de sang total ou de masse plaquettaire, et parallèlement à cela, une antibiothérapie).

En cas de surdosage accidentel lors d'une utilisation intrathécale, un drainage du LCR est réalisé, accompagné d'une administration d'échange de NaCl isotonique.

L'hémodialyse peut réduire les taux sériques de cytarabine, mais il n'existe aucune information concernant l'efficacité de la dialyse en cas d'intoxication à la cytarabine.

La cytarabine n’a pas d’antidote.

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Interactions avec d'autres médicaments

La cytarabine peut augmenter l'activité cytotoxique et immunosuppressive des myélosuppresseurs et des oncolytiques, ainsi que de la radiothérapie en association. Cette méthode thérapeutique complexe peut nécessiter une adaptation de la posologie des médicaments.

Ce médicament diminue considérablement l'efficacité de la 5-fluorocytosine. Ces médicaments ne peuvent pas être combinés.

Alexan modifie les valeurs plasmatiques d'équilibre de la digoxine, mais n'affecte pas son taux. Il est recommandé de passer à la digitoxine pendant l'utilisation de la cytarabine.

Des tests in vitro montrent que le médicament réduit l'effet de la gentamicine sur les infections à Klebsiella pneumoniae. En cas de telles lésions et de nécessité de cytarabine, il convient d'envisager un changement d'antibiothérapie.

Le médicament affaiblit les effets de la flucytosine.

Le médicament affaiblit la réponse immunitaire, ce qui pourrait théoriquement entraîner des infections mortelles en cas de vaccination avec des vaccins vivants. Lors de l'utilisation de la cytarabine, seuls les vaccins inactivés sont autorisés, mais il faut tenir compte du fait que leur efficacité est affaiblie.

Le médicament ne doit pas être associé à d’autres solutions (à l’exception des substances pour perfusion, qui sont proposées comme solvants).

Une incompatibilité physique est constatée avec des médicaments tels que l'oxacilline, la nafcilline, l'insuline avec le 5-fluorouracile, l'héparine, le succinate de méthylprednisolone sodique et le méthotrexate avec la benzylpénicilline.

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Conditions de stockage

Alexan doit être conservé à une température ne dépassant pas 25°C.

Durée de conservation

Alexan peut être utilisé dans un délai de 2 ans à compter de la date de fabrication du médicament.

Si un solvant est utilisé (glucose à 5 % ou NaCl isotonique), la stabilité du médicament est maintenue pendant 4 jours (à 2-8°C) ou 24 heures (à 10-25°C).

Le liquide conserve sa pureté microbiologique pendant 24 heures (température 2-8°C) ou 12 heures (température 10-25°C).

Demande pour les enfants

Il n'existe aucune information précise concernant la sécurité d'administration du médicament en pédiatrie. Des cas de paralysie ascendante retardée, progressive, ont été rapportés chez des enfants atteints de leucémie myéloïde ayant reçu ces médicaments en association, ce qui a finalement entraîné le décès.

Analogues

Les analogues du médicament sont les médicaments Cytarabine et Cytosar avec Cytastadin.

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