Divare

Diware est un médicament utilisé dans la démence; il inhibe l’activité de la cholinestérase.

Les indications Divare

Il est utilisé pour éliminer les symptômes de la maladie d'Alzheimer, qui survient sous une forme modérée ou légère.

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Formulaire de décharge

Le médicament est disponible sous forme de comprimés, à raison de 14 comprimés par plaquette. Un paquet contient 1 ou 2 plaques.

Pharmacodynamique

Ce médicament est un inhibiteur aux propriétés sélectives réversibles de l'activité de l'acétylcholinestérase (le principal type de cholinestérase cérébrale). En ralentissant l'action de la cholinestérase cérébrale, le donépézil prévient la dégradation de l'acétylcholine, élément responsable de la transmission des impulsions nerveuses au SNC. Le donépézil ralentit l'acétylcholinestérase beaucoup plus fortement (plus de 1 000 fois) que les pseudocholinestérases, situées dans des structures principalement situées à l'extérieur du SNC.

Avec une utilisation unique de donépézil à des doses de 5 ou 10 mg, la gravité de la suppression de l'action de l'acétylcholinestérase se reflète dans les parois des érythrocytes et est égale à 63,6 % et 77,3 %, respectivement.

Le ralentissement de l'acétylcholinestérase dans les érythrocytes sous l'influence de médicaments est corrélé aux modifications des indicateurs de l'échelle ADAS-cog.

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Pharmacocinétique

Les valeurs de Cmax plasmatique sont enregistrées 3 à 4 heures après l'administration du médicament. Les valeurs plasmatiques et l'ASC augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose. La demi-vie est d'environ 70 heures, ce qui permet, après administration répétée du médicament une fois par jour, de déterminer progressivement ses valeurs d'équilibre (sur une période de 3 semaines à compter du début du traitement). Les valeurs d'équilibre du donépézil dans le plasma sanguin, ainsi que sa pharmacodynamique, ne varient que peu au cours de la journée. L'alimentation n'a pas d'effet sur l'absorption du médicament.

La synthèse intraplasmique du donépézil avec les protéines est de 95 %. L'activité de distribution du composant dans les différents tissus a été peu étudiée. En théorie, la substance et ses produits métaboliques peuvent rester dans l'organisme jusqu'à 10 jours.

Le médicament est excrété sous forme inchangée dans l'urine; la substance subit une transformation sous l'influence du système de l'hémoprotéine P450, au cours de laquelle de nombreux produits métaboliques se forment, dont certains n'ont pas pu être identifiés.

Une dose unique de 5 mg du médicament marqué au 14C produit les résultats suivants:

• composant actif inchangé dans le plasma sanguin – 30 % de la portion;
• Le 6-O-desméthyl donépézil représente 11 % (c'est le seul produit métabolique ayant une activité similaire au donépézil);
• donépézil-cis-N-oxyde – équivaut à 9 %;
• 5-O-desméthyldonépézil – égal à 7 %;
• conjugué glucuronique du composant 5-O-desméthyldonépézil – représente 3 %.

Environ 57 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines (17 % sous forme inchangée) et 14,5 % dans les fèces. Ce fait démontre que les voies initiales d'excrétion du médicament sont la transformation et l'excrétion urinaire. Aucune information sur la recirculation entérale du principe actif ou de ses produits métaboliques n'est disponible. La diminution des paramètres plasmatiques du donépézil survient avec une demi-vie d'environ 70 heures.

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Dosage et administration

Le traitement débute par une dose de 5 mg par jour (administration unique). Cette dose doit être utilisée pendant au moins un mois afin d'obtenir une réponse clinique la plus précoce possible au traitement d'évaluation et d'obtenir un indicateur d'équilibre du donépézil. Après une évaluation clinique du traitement à la dose de 5 mg par jour, la dose peut être augmentée à 10 mg par jour (administration unique) au cours du premier mois.

La dose quotidienne ne doit pas dépasser 10 mg. Des doses supérieures à 10 mg par jour n'ont pas été étudiées lors d'essais cliniques. Le médicament est utilisé le soir, avant le coucher.

Les traitements d'entretien sont poursuivis tant que le médicament est efficace. Par conséquent, l'impact clinique de Divare doit être constamment réévalué. En l'absence de preuve d'un effet du médicament, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Il est impossible de prédire la réponse individuelle au donépézil.

Après l'arrêt du médicament, une diminution progressive de l'effet positif du donépézil est observée.

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Utiliser Divare pendant la grossesse

Divaré ne doit pas être prescrit aux femmes enceintes.

On ne dispose d'aucune information sur le passage du chlorhydrate de donépézil dans le lait maternel; aucune étude n'a été réalisée chez des femmes allaitantes. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Contre-indications

Il est contre-indiqué d'utiliser le médicament en cas d'intolérance associée au donépézil, aux dérivés de la pipéridine ou à d'autres composants auxiliaires du médicament.

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Effets secondaires Divare

L'utilisation du médicament peut entraîner l'apparition de certains effets secondaires:

• lésions parasitaires ou infectieuses: une rhinite ou un rhume apparaissent souvent;
• troubles métaboliques ou alimentaires: l’anorexie survient souvent;
• troubles mentaux: développement fréquent d’un sentiment d’agitation** ou d’anxiété, d’un comportement agressif** ou d’hallucinations;
• Troubles du fonctionnement du système nerveux: vertiges, syncopes* ou insomnies fréquents. Des convulsions* ou des crises d'épilepsie peuvent survenir. Des symptômes extrapyramidaux apparaissent occasionnellement. Le syndrome neuromusculaire (SMN) survient de façon sporadique.
• dysfonctionnement cardiaque: une bradycardie survient parfois. Un bloc sino-auriculaire ou AV est parfois observé;
• Troubles gastro-intestinaux: principalement diarrhées ou nausées. Des douleurs abdominales, des vomissements ou une dyspepsie sont également fréquents. Des ulcères ou des saignements gastro-intestinaux sont parfois observés.
• troubles des voies biliaires et du foie: des dysfonctionnements hépatiques apparaissent parfois (notamment l'hépatite***);
• lésions des couches sous-cutanées et de l'épiderme: des démangeaisons ou des éruptions cutanées surviennent souvent;
• problèmes de fonctionnement des tissus conjonctifs et du système musculo-squelettique: des crampes musculaires sont souvent observées;
• troubles du fonctionnement des voies urinaires et des reins: une incontinence urinaire survient souvent;
• Troubles systémiques: on observe principalement des céphalées. Douleurs et fatigue accrue sont également fréquentes;
• modifications des résultats des tests: parfois, les valeurs sériques de CPK musculaire augmentent légèrement;
• intoxication, traumatisme et complications de diverses procédures: des traumatismes se développent souvent.

*les patients sont examinés pour des crises ou des syncopes en tenant compte du risque de développer un bloc cardiaque ou des pauses sinusales prolongées.

**Il est connu que la sensation d’excitation, les hallucinations et le comportement agressif disparaissent lorsque la dose est réduite ou que le médicament est arrêté.

***en cas de dysfonctionnement hépatique qui ne peut être expliqué par des facteurs évidents, il est nécessaire d'évaluer la question de l'arrêt de l'utilisation du donépézil.

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Surdosage

L'intoxication par des agents inhibiteurs de la cholinestérase peut provoquer une crise cholinergique, caractérisée par des vomissements, une hyperhidrose, des nausées sévères, une hypersalivation, une dépression respiratoire, une baisse de la tension artérielle, ainsi qu'une bradycardie, des convulsions ou un collapsus. La faiblesse musculaire peut être accentuée; en cas de troubles musculaires respiratoires, l'issue est fatale.

Comme pour toute intoxication, des mesures de soutien systémiques doivent être mises en œuvre. Dans ce cas, des anticholinergiques tertiaires (par exemple, l'atropine) sont utilisés comme antidote. Le sulfate d'atropine doit être administré par voie intraveineuse, en titrant la dose jusqu'à l'obtention du résultat souhaité: la posologie initiale est de 1 à 2 mg, puis les ajustements ultérieurs seront effectués en fonction de la réponse clinique.

Il existe des données sur des manifestations atypiques associées aux indicateurs de pression artérielle et de fréquence cardiaque lors de l'utilisation d'autres cholinomimétiques avec des éléments anticholinergiques quaternaires (par exemple, le glycopyrrolate).

Il n'existe aucune information indiquant si le chlorhydrate de donépézil ou ses produits métaboliques peuvent être excrétés par dialyse (péritonéale, ainsi que par hémodialyse et hémofiltration).

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Interactions avec d'autres médicaments

Le chlorhydrate de donépézil avec ses produits métaboliques ralentit les processus métaboliques de la warfarine, de la digoxine et de la théophylline avec la cimétidine.

Les tests in vitro démontrent que les processus de métabolisme du donépézil sont réalisés par l'enzyme 3A4 de l'hémoprotéine P450, ainsi que par l'élément 2D6 (de manière moins intensive).

Des tests d'interactions médicamenteuses in vitro ont montré que la quinidine et le kétoconazole (qui inhibent respectivement l'activité du 2D6 et du CYP3A4) inhibent le métabolisme des médicaments. Par conséquent, ces médicaments et d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, l'érythromycine et l'itraconazole), ainsi que les substances inhibant l'activité du CYP2D6 (par exemple, la fluoxétine), sont capables d'inhiber le métabolisme du donépézil.

Lors de tests effectués sur des volontaires, le composant kétoconazole a augmenté les valeurs moyennes de donépézil d’environ 30 %.

Les agents inducteurs enzymatiques (phénytoïne associée à la rifampicine, boissons alcoolisées et carbamazépine) peuvent réduire l'indice de Diware. En l'absence d'informations sur l'ampleur de leur effet inducteur ou inhibiteur, ces médicaments doivent être associés avec la plus grande prudence.

Le donépézil peut interagir avec des médicaments ayant un effet anticholinergique.

En même temps, il existe une possibilité de potentialisation mutuelle de l'effet lorsqu'il est utilisé en combinaison avec des médicaments tels que la succinylcholine et d'autres substances qui bloquent l'activité neuromusculaire, ainsi que des cholinomimétiques ou des bêtabloquants qui peuvent affecter la conduction dans le cœur.

L'association du médicament avec d'autres cholinomimétiques et médicaments anticholinergiques quaternaires (par exemple, le glycopyrrolate) entraîne parfois des modifications atypiques de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle.

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Conditions de stockage

Divare doit être conservé dans un endroit fermé aux jeunes enfants.

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Durée de conservation

Diware peut être utilisé dans les 24 mois suivant la date de fabrication du produit thérapeutique.

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Demande pour les enfants

Le médicament ne peut pas être utilisé en pédiatrie.

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Analogues

Les analogues du médicament sont Alzamed, Servonex, Arizil et Alzepil avec Aricept, ainsi qu'Almer, Donerum, Aripezil avec Yasnal, Palixid-Richter et Doenza-Sanovel.