Carence en lithium et apparition de la maladie d'Alzheimer: ce qui a été découvert et pourquoi c'est important

Dans le cerveau des souris, une carence en lithium (non pas celui contenu dans les comprimés, mais celui qui circule en infimes quantités dans l'organisme) accélère les principaux signes de la maladie d'Alzheimer: augmentation des taux d'amyloïde et de phospho-tau, inflammation de la microglie et des astrocytes, perte de synapses, d'axones et de myéline, et perte de mémoire. Le remplacement de cet « endolithium » par de faibles doses d' une forme particulière appelée orotate de lithium prévient, voire inverse partiellement, ces changements dans les modèles d'Alzheimer et chez les souris vieillissantes en bonne santé. Mécaniquement, une partie de l'effet se produit par la suppression de la kinase GSK3β, impliquée depuis longtemps dans la pathogenèse de la maladie. L'étude est publiée dans la revue Nature.

Qu’ont fait exactement les scientifiques?

• L'alimentation des souris a été carencée en lithium, ce qui a entraîné une baisse d'environ 50 % de leur taux cortical de lithium. Cela a entraîné une accélération des processus de type Alzheimer: plaques amyloïdes, phospho-tau, neuroinflammation, perte de synapses/myéline et déclin des performances cognitives. Certains de ces effets étaient associés à l'activation de la GSK3β.
• Ils ont réalisé un séquençage d'ARN mononucléaire (essentiellement, ils ont « scanné » l'activité génétique par types de cellules cérébrales) et ont constaté qu'avec une carence en lithium, les changements transcriptomiques dans de nombreuses populations cellulaires se chevauchent avec les changements dans la maladie d'Alzheimer.
• Ils ont testé l'orotate de lithium (LiO), un sel de lithium organique moins susceptible d'adhérer à l'amyloïde que le carbonate de lithium standard (LiC). À faibles doses, maintenant les taux de lithium dans la plage « naturelle », le LiO a prévenu et/ou inversé la pathologie et la perte de mémoire chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer, et réduit l'inflammation liée à l'âge chez les souris normales.

Pourquoi exactement « orostat »?

Il existe une idée ancienne: le lithium aide à lutter contre la neurodégénérescence (c'est aussi un médicament psychiatrique). En pratique, l'utilisation clinique du carbonate de lithium pose souvent deux problèmes:

1. Toxicité aux doses pharmacologiques (reins, thyroïde).
2. Dans les cerveaux atteints d’amyloïde, le lithium provenant du carbonate semble être piégé dans les plaques et moins capable d’atteindre le reste des tissus.

Les auteurs ont montré des différences physicochimiques: les sels organiques (dont LiO) ont une conductivité/ionisation plus faible et se lient moins aux oligomères Aβ, ils sont donc moins susceptibles de « se coincer » dans les plaques → davantage de lithium est disponible dans les tissus non affectés. Lors de la cartographie par microsonde chez la souris, LiO a donné un rapport « plaque/non-plaque » plus faible et un taux de lithium plus élevé dans les fractions saines de l’hippocampe que LiC.

Qu’est-ce qui s’est exactement amélioré chez les souris?

• Moins d'amyloïde et de phospho-tau, plus de protéine postsynaptique PSD-95.
• Meilleure myéline et plus d'oligodendrocytes dans le corps calleux.
• Microglie et astrocytes moins activés (Iba1, GFAP), niveaux inférieurs de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1β).
• La microglie était plus active dans la capture et l’utilisation de l’Aβ (à la fois in vivo chez les souris âgées et dans les tests cellulaires).
• La mémoire a été restaurée même lorsque le traitement au LiO a été commencé à des stades avancés de la pathologie amyloïde (test du labyrinthe aquatique de Morris), sans modification de l'activité générale/anxiété.

Au niveau moléculaire, LiO a diminué l'activité de GSK3β (y compris la forme active phosphorylée) et augmenté la β-caténine nucléaire, marqueurs attendus de l'inhibition de la voie par laquelle le lithium peut influencer la tau et la plasticité.

Quel est le rapport avec les gens?

• Ces travaux montrent que l'homéostasie du lithium n'est pas une mince affaire: sa perturbation pourrait être un lien précoce dans la pathogénèse de la maladie d'Alzheimer (du moins dans les modèles). Un traitement de substitution par « microdose » de sels contournant l'amyloïde semble être une approche préventive ou thérapeutique prometteuse – encore une fois, dans les modèles.
• Important: il ne s'agit pas de « boire des suppléments de lithium ». De faibles doses comparables aux doses naturelles ont été efficaces chez la souris; l'innocuité et l'efficacité chez l'homme n'ont pas été prouvées. Le carbonate classique à des concentrations thérapeutiques présente une dose et des risques différents (reins, thyroïde), et l'orotate est un sel différent, dont la cinétique et l'innocuité lors d'une utilisation à long terme chez la population âgée n'ont pas été cliniquement étudiées.

Limites et prochaines étapes

• Il s’agit d’une étude sur la souris + séquençage nucléaire de souris; des résultats similaires doivent être confirmés chez l’homme.
• Les auteurs ont soigneusement sélectionné les doses et les schémas thérapeutiques. Ils ne peuvent être transférés « tels quels » à la clinique: des essais de phase I à III, une surveillance stricte de la sécurité (électrolytes, reins, thyroïde) et des biomarqueurs de la distribution du lithium dans le cerveau sont nécessaires.
• Questions intéressantes pour l’avenir:
  • Est-il possible de surveiller le « lithium cérébral » de manière non invasive?
  • L’approche fonctionne-t-elle déjà pour les troubles cognitifs légers?
  • Est-ce que cela aide dans d’autres conditions « amyloïdes » ou dans les changements microgliaux post-traumatiques?
  • Existe-t-il des facteurs génétiques/métaboliques qui influencent l’homéostasie du lithium?

Conclusion

Ces travaux avancent doucement vers l'idée suivante: non seulement l'amyloïde et la protéine tau, mais aussi des modifications microscopiques de la composition élémentaire du cerveau (lithium!) peuvent modifier significativement l'évolution de la maladie. Et s'il est possible de rétablir le niveau « correct » de lithium de manière mesurée et sûre – notamment avec des sels qui n'adhèrent pas aux plaques – cela pourrait donner naissance à une nouvelle classe de prévention et de traitement de la maladie d'Alzheimer. Pour l'instant, il s'agit d'une belle expérience, prouvée sur les animaux, mais suffisamment convaincante pour être transposée à l'homme.