Cibles « universelles » des lymphocytes T: comment créer un vaccin résistant aux nouveaux variants du coronavirus

Des scientifiques ont montré que les lymphocytes T humains « voient » le même ensemble de régions protéiques hautement conservées chez différents bêtacoronavirus, du SARS-CoV-2 à ses « apparentés ». Ces régions représentent environ 12 % de l'ensemble des protéines du virus et ne se limitent pas à la protéine de spicule. L'inclusion de ces fragments dans les vaccins (avec ou au-delà de la protéine de spicule) pourrait offrir une protection plus large et plus durable, non seulement contre le prochain variant du SARS-CoV-2, mais aussi potentiellement contre d'autres bêtacoronavirus. L'étude a été publiée dans la revue Cell.

Pourquoi atteignons-nous un plafond de pics?

La plupart des vaccins actuels entraînent le système immunitaire principalement à la protéine Spike. Celle-ci est idéale pour produire des anticorps neutralisants, mais Spike présente une grande « liberté mutationnelle »: les nouveaux variants échappent souvent aux anticorps. Les protéines internes du virus évoluent beaucoup plus lentement; la stabilité est le prix à payer pour leur fonction. Les lymphocytes T réagissent particulièrement bien à ces fragments stables: ils n'« attrapent » pas le virus lui-même de l'extérieur, comme les anticorps, mais reconnaissent de courts peptides (épitopes) à l'intérieur des cellules infectées et éliminent la source de l'infection.

L’idée est simple: arrêter de rattraper le pic en constante évolution et ajouter des cibles familiales au vaccin qui évoluent à peine.

Qu'ont fait exactement les auteurs?

L'équipe a établi une carte des épitopes des lymphocytes T humains pour l'ensemble des protéines du SARS-CoV-2 et l'a comparée à la conservation évolutive de ces régions chez d'autres bêtacoronavirus. Elle a ensuite testé la fréquence des réactions croisées des lymphocytes T humains avec les mêmes régions chez les « parents » du SARS-CoV-2 et évalué la qualité de la présentation de ces épitopes aux différents types HLA (c'est-à-dire leur compatibilité « génétique » avec les personnes présentant différentes variantes des molécules HLA responsables de la présentation des épitopes aux lymphocytes T).

Le résultat clé est un ensemble de CTER (Conserved T-cell Epitope Regions): il s'agit des mêmes 12 % du protéome du SARS-CoV-2 qui:

• sont conservés dans différents bêtacoronavirus;
• sont largement reconnus par les cellules T humaines;
• fournir une meilleure couverture HLA que si elle était limitée aux seuls épitopes de pointe.

Il est important de noter qu’une proportion significative de CTER se situe à l’extérieur de la pointe: dans la protéine de la nucléocapside, le complexe de réplication et d’autres protéines internes.

Pourquoi est-ce un argument de poids en faveur d’un « vaccin pan-coronavirus »?

1. Étendue de la protection. Les lymphocytes T entraînés sur les CTER reconnaissent des fragments non seulement des variants actuels du SARS-CoV-2, mais aussi d'autres bêtacoronavirus, ce qui signifie que le risque de protection croisée augmente si un nouveau « parent » apparaît.

2. Résistance aux mutations. Les zones conservatrices évoluent peu: le virus a « peur » de détruire ce qui est essentiel à sa survie. Cela signifie que la défense devrait « vieillir » plus mal.

3. Couverture génétique. L'approche utilisant plusieurs épitopes de différentes protéines augmente la probabilité qu'au moins certains d'entre eux soient correctement présentés chez les personnes présentant différents types HLA à travers le monde. C'est un point faible des vaccins monoclonaux à pic.

4. Combinaison avec des anticorps. Personne ne suggère d'abandonner la protéine Spike: l'optimum est une conception hybride. La protéine Spike est destinée à la neutralisation (anticorps), tandis que les CTER sont destinés au « second échelon » (lymphocytes T), qui nettoie les cellules infectées et freine la progression sévère.

À quoi cela pourrait-il ressembler dans un vaccin?

• Cocktail multiantigène. Inclure, en plus de la protéine de spicule, un panel d'épitopes CTER issus de protéines autres que la protéine de spicule (dans les vaccins à ARN, sous forme d'inserts supplémentaires; dans les vaccins peptidiques/vecteurs, sous forme de cassette d'épitopes).
• Optimisation HLA. Sélectionnez un ensemble de fragments couvrant la majorité des variants HLA de la population mondiale.
• Équilibre immunitaire. Ajuster les dosages et le format pour produire simultanément des anticorps puissants et des lymphocytes T puissants (CD4⁺ pour « l'orchestration » et CD8⁺ pour « l'élimination » des foyers).

Qu'est-ce que cela ne veut pas encore dire?

• Il ne s’agit pas d’un vaccin fini, mais d’une carte cible et d’un principe de conception.
• Des tests précliniques et des essais cliniques sont nécessaires pour déterminer si l’ajout de CTER réduira réellement l’infectiosité/la gravité et combien de temps cet effet durera.
• Il est important de ne pas surcharger le système immunitaire avec un mélange « excessif »: des cassettes trop longues peuvent brouiller la réponse (l'immunodominance est un réel problème). La conception devra être soigneusement équilibrée.

Conséquences pratiques et « bonus »

• Suite du variant. La nouvelle vague n'aura plus besoin d'attendre une « mise à jour du pic »: la couche de lymphocytes T sera d'emblée plus résistante aux variants.
• Accès mondial: grâce à une meilleure couverture HLA, ces vaccins fonctionnent de manière plus uniforme dans différentes régions et groupes ethniques.
• Longévité de la protection. Les lymphocytes T mémoire survivent souvent aux anticorps. C'est l'occasion de revacciner moins fréquemment.

Bref glossaire (en 4 phrases)

• Les lymphocytes T sont les « forces spéciales » du système immunitaire: ils recherchent et éliminent les cellules infectées à l’aide de courts fragments de protéines virales (épitopes).
• Un épitope est un peptide court (généralement de 8 à 15 acides aminés) qui est « affiché » au lymphocyte T sur la surface cellulaire avec la molécule HLA.
• Le HLA est une « vitrine » pour les épitopes; les gens ont de nombreuses variantes (allèles) du HLA, donc le même épitope est bien montré chez certaines personnes et moins bien chez d'autres.
• Une séquence conservée est une section d’une protéine qui change à peine entre les différentes souches/espèces d’un virus (les mutations dans cette séquence sont trop coûteuses pour le virus).

Questions pour l'avenir

• Combien d'épitopes et lesquels? Trouvez le juste milieu entre l'ampleur et l'intensité de la réponse.
• Format de livraison: ARN, vecteur, plateforme protéique/peptidique – où le profil de réponse des lymphocytes T sera-t-il optimal?
• Sécurité. Éliminer le « mimétisme » avec les protéines humaines (ceci est particulièrement important pour la présentation du CMH).
• Indicateurs de réussite: Changer l'orientation des tests: mesurer non seulement les titres d'anticorps, mais également les panels complets de cellules T (cytométrie de flux multicolore, ELISpot, tests fonctionnels).

Résumé

Ces travaux fournissent une cartographie claire des cibles « résistantes » des lymphocytes T et montrent qu'elles sont largement reconnues chez l'homme, et pas seulement dans la protéine Spike. Il s'agit d'une base solide pour les vaccins de nouvelle génération: combiner la protéine Spike pour les anticorps et les épitopes non Spike conservés pour une protection efficace des lymphocytes T. Si cette conception est confirmée par des essais, nous nous rapprocherons d'un vaccin résistant aux variants et « à l'échelle de la famille » (pan-bêta).