Des scientifiques retirent le gène mutant responsable du vieillissement rapide des enfants à l'aide de ciseaux à ARN

Les enfants qui développent des rides profondes, un retard de croissance et un vieillissement rapide des os et des vaisseaux sanguins dès l'âge de 1 à 2 ans peuvent être atteints du syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (SGHG), une maladie génétique rare et incurable qui touche environ une personne sur huit millions. L'espérance de vie moyenne de ces patients n'est que de 14,5 ans, et il n'existe actuellement aucun traitement permettant de guérir complètement la maladie.

Le seul médicament approuvé par la FDA pour la progéria, le lonafarnib (Zokinvy), est extrêmement coûteux: environ 1,4 milliard de wons sud-coréens (environ 1 million de dollars) par dose, et n’offre qu’une modeste prolongation de la vie de deux ans et demi. Ce traitement nécessite souvent des associations avec d’autres médicaments et est associé à des effets secondaires graves, soulignant le besoin urgent de thérapies plus efficaces et plus sûres.

Une équipe de recherche dirigée par le Dr Sung-Wook Kim du Centre de ressources animales de nouvelle génération de l'Institut coréen des biosciences et des biotechnologies (KRIBB) a développé avec succès la première thérapie de précision au monde ciblant l'ARN pour la progéria, basée sur une technologie de régulation génique de nouvelle génération. Leur approche innovante permet d'éliminer sélectivement les transcrits d'ARN pathogènes tout en préservant la fonction des gènes normaux, améliorant ainsi considérablement la sécurité et ouvrant la voie à de nouvelles options thérapeutiques. Les résultats sont publiés dans la revue Molecular Therapy.

Quelles sont les causes de la progéria?

Le syndrome de Horton-Hypertrophie-Polyptique (HGPS) est causé par une mutation unique du gène LMNA qui entraîne la production de progérine, une protéine anormale et toxique. La progérine perturbe la structure de la membrane nucléaire des cellules, accélérant ainsi le vieillissement cellulaire et provoquant des symptômes similaires à ceux du vieillissement prématuré: fragilité osseuse, durcissement des vaisseaux sanguins et, à terme, défaillance d'organes vitaux.

Nouvelle approche: « ciseaux moléculaires » contre la progérine

Pour contrer ce phénomène, l’équipe du Dr Kim a développé des « ciseaux moléculaires » guidés par l’ARN basés sur RfxCas13d, combinés à un ARN guide sur mesure (ARNg) qui reconnaît la progérine.

Cette technologie précise distingue les ARN mutants des ARN normaux, permettant la destruction sélective de la progérine sans endommager la protéine lamine A saine.

Contrairement aux techniques traditionnelles d’édition du génome telles que CRISPR-Cas9, qui modifient l’ADN de manière permanente et comportent le risque d’introduire des erreurs en dehors de la région cible, la méthode de ciblage de l’ARN fonctionne temporairement, n’affecte pas l’ADN et est potentiellement réversible si des effets imprévus se produisent.

Résultats dans le modèle de souris

Lorsque cette méthode a été appliquée à des souris porteuses de la mutation progéria, une réversibilité significative des symptômes de la maladie a été obtenue, notamment:

• perte de cheveux
• Atrophie cutanée
• courbure de la colonne vertébrale
• Troubles de la mobilité

Les animaux se sont également rétablis:

• Poids corporel
• Fonction des organes reproducteurs
• État du cœur et des muscles

En termes d’apparence et de biomarqueurs, les souris traitées étaient similaires aux animaux témoins sains.

Un potentiel au-delà de la progéria

De plus, l’étude a révélé que les niveaux de progérine sont naturellement élevés dans les cellules cutanées humaines vieillissantes, et l’utilisation de la nouvelle technologie ciblant l’ARN a contribué à retarder certains signes de vieillissement dans ces cellules.

Une plateforme universelle pour la médecine du futur

Le Dr Sung-Wook Kim, auteur principal de l’étude, a déclaré:

Cette technologie est non seulement applicable au syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford, mais présente également un potentiel thérapeutique pour plus de 15 % des maladies génétiques causées par des erreurs d'édition de l'ARN. Nous espérons qu'elle deviendra une plateforme universelle applicable aux maladies liées à l'âge, au cancer et aux maladies neurodégénératives.