Les cellules cancéreuses activent instantanément la production d’énergie lorsque l’ADN est comprimé et endommagé

Selon une étude publiée dans la revue Nature Communications, les cellules cancéreuses activent instantanément une réponse énergétique à la compression physique. Cette explosion d'énergie est la première manifestation documentée d'un mécanisme protecteur qui aide les cellules à réparer l'ADN endommagé et à survivre aux conditions exiguës du corps humain.

Ces résultats contribuent à expliquer comment les cellules cancéreuses survivent dans des environnements mécaniques complexes, comme la traversée des microenvironnements tumoraux, la pénétration des vaisseaux sanguins poreux ou la résistance aux chocs sanguins. La découverte de ce mécanisme pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies pour « ancrer » les cellules cancéreuses avant leur propagation.

Des chercheurs du Centre de Régulation Génomique (CRG) de Barcelone ont fait cette découverte grâce à un microscope spécialisé capable de comprimer des cellules vivantes jusqu'à seulement trois microns de diamètre, soit environ trente fois plus petit que le diamètre d'un cheveu humain. Ils ont observé qu'en quelques secondes, les mitochondries des cellules HeLa remontaient à la surface du noyau et commençaient à pomper de l'ATP supplémentaire, la source d'énergie moléculaire des cellules.

« Cela nous oblige à repenser le rôle des mitochondries dans le corps humain. Elles ne sont pas de simples batteries statiques qui alimentent les cellules, mais plutôt de véritables « sauveteurs » intelligents qui peuvent être appelés en cas d'urgence lorsqu'une cellule est littéralement poussée à ses limites », explique le Dr Sarah Sdelchy, co-auteure de l'étude.

Les mitochondries formaient une « lueur » si dense autour du noyau que celui-ci était comprimé vers l'intérieur. Ce phénomène a été observé dans 84 % des cellules cancéreuses HeLa comprimées, contre presque aucun dans les cellules flottantes non comprimées. Les chercheurs ont appelé ces structures NAM (noyau-associé aux mitochondries).

Pour comprendre le fonctionnement des NAM, les chercheurs ont utilisé un capteur fluorescent qui s'allume lorsque l'ATP pénètre dans le noyau. Le signal a augmenté d'environ 60 % trois secondes seulement après la compression des cellules.

« C’est un signe clair que les cellules s’adaptent au stress et reconfigurent leur métabolisme », explique le Dr Fabio Pezzano, premier co-auteur de l’étude.

D'autres expériences ont montré l'importance de ce regain d'énergie. La compression mécanique sollicite l'ADN, brisant des brins et enchevêtrant le génome. Les cellules ont besoin de complexes de réparation dépendants de l'ATP pour affaiblir la structure de l'ADN et réparer les dommages. Les cellules comprimées ayant reçu un supplément d'ATP ont réparé leur ADN en quelques heures, tandis que les cellules dépourvues d'ATP ont cessé de se diviser normalement.

Pour confirmer l'importance de ce mécanisme dans la maladie, les chercheurs ont également examiné des biopsies de tumeurs mammaires de 17 patientes. Des halos NAM ont été observés dans 5,4 % des noyaux de la marge invasive de la tumeur, contre 1,8 % dans le noyau dense, soit une différence de trois fois.

« Le fait que nous ayons trouvé cette signature dans les tissus des patients a confirmé son importance en dehors du laboratoire », explique le Dr Ritobrata (Rito) Ghose, premier co-auteur de l'étude.

Les chercheurs ont également pu étudier les mécanismes cellulaires qui permettent l'« inondation » mitochondriale. Les filaments d'actine – les mêmes filaments protéiques qui permettent la contraction musculaire – forment un anneau autour du noyau, et le réticulum endoplasmique resserre le « piège » en forme de maille. L'étude a montré que cet arrangement combiné maintient physiquement le NAM en place, formant un « halo ». Lorsque les chercheurs ont traité les cellules avec de la latrunculine A, un médicament qui perturbe l'actine, la formation de NAM a disparu et les niveaux d'ATP ont chuté.

Si les cellules métastatiques dépendent des poussées d’ATP associées au NAM, alors les médicaments qui perturbent l’échafaudage pourraient rendre les tumeurs moins invasives sans empoisonner les mitochondries elles-mêmes ou affecter les tissus sains.

« Les réponses au stress mécanique sont une vulnérabilité mal comprise des cellules cancéreuses qui pourrait ouvrir de nouvelles approches thérapeutiques », a déclaré le Dr Verena Ruprecht, co-auteur de l'étude.

Bien que l'étude se soit concentrée sur les cellules cancéreuses, les auteurs soulignent qu'il s'agit probablement d'un phénomène universel en biologie. Les cellules immunitaires traversant les ganglions lymphatiques, les neurones en croissance et les cellules embryonnaires au cours de la morphogenèse subissent tous un stress physique similaire.

« Lorsque les cellules sont sous pression, l'afflux d'énergie vers le noyau protège probablement l'intégrité du génome », conclut le Dr Sdelchi. « Il s'agit d'un tout nouveau niveau de régulation en biologie cellulaire, qui représente un changement fondamental dans notre compréhension de la survie des cellules au stress physique. »