L'hypoxie comme remède: de faibles niveaux d'oxygène rétablissent le mouvement dans la maladie de Parkinson

Des scientifiques du Broad Institute et du Mass General Brigham ont démontré qu'une hypoxie chronique comparable à celle du camp de base de l'Everest (environ 15 % d'O₂) peut stopper la progression, voire inverser partiellement, des troubles moteurs chez des souris atteintes de la maladie de Parkinson. L'étude est publiée dans la revue Nature Neuroscience.

Qu'ont fait les chercheurs?

• Modèle de parkinsonisme: des modifications neurodégénératives dopaminergiques caractéristiques de la MP ont été induites chez la souris à l'aide de la toxine MPTP.
• Intervention: Les animaux ont été maintenus dans des chambres à teneur réduite en oxygène (environnement hypoxique) pendant plusieurs semaines avant et après l’administration de MPTP. Les souris témoins vivaient dans une atmosphère normale.
• Évaluation de l'effet: L'activité motrice a été testée sur un cylindre rotatif et dans des tests de coordination, et la survie neuronale a été évaluée par immunocoloration des cellules dopaminergiques dans la substance noire.

Principales conclusions

1. Restauration des fonctions motrices:

   • Les souris en hypoxie ont conservé la capacité de rester sur un cylindre en rotation à près de 90 % du niveau des animaux sains, tandis que les animaux témoins ont perdu jusqu'à 60 % de l'indicateur.

2. Protection des neurones dopaminergiques:

   • L'environnement hypoxique a supprimé l'accumulation excessive de peroxyde d'hydrogène et de marqueurs de stress oxydatif, ce qui a contribué à la préservation des neurones dopaminergiques dans la substance noire.

3. Fenêtre d'intervention:

   • L'effet neuroprotecteur le plus prononcé a été observé lorsque l'hypoxie a été commencée au plus tard une semaine avant l'attaque toxique, mais même après celle-ci, le « climat de montagne » a accéléré la récupération partielle.

Mécanismes proposés

• Réduction du stress oxydatif: la réduction du PO₂ réduit la formation d'espèces réactives de l'oxygène, qui sont essentielles dans la pathogenèse de la MP.
• Activation des voies adaptatives: l’hypoxie stimule les gènes dépendants de HIF-1α qui augmentent la résistance des neurones au stress métabolique et toxique.
• Économie métabolique: la réduction de la consommation d’oxygène met les cellules en « mode économie », ralentissant ainsi les processus dégénératifs.

« En observant la récupération de la fonction motrice, nous avons réalisé que de nombreux neurones ne sont pas morts, mais simplement inhibés. L'hypoxie les « réveille » et les protège », explique Vamsi Mootha, co-auteur principal.

Opportunités et défis

• Hypoxie thérapeutique: de courtes séances en chambre à O₂ réduit peuvent être un complément aux méthodes classiques (L-dopa et neurostimulation).
• Sécurité et posologie: il est nécessaire de déterminer le niveau et la durée optimaux de l'hypoxie pour éviter les effets secondaires (hypoxémie, risques pulmonaires).
• Essais cliniques: Futur – premières études pilotes chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson pour tester la tolérance de la « thérapie hypoxique » et son impact sur la qualité de vie.

Les auteurs soulignent les points clés suivants:

1. Neuroprotection par « épargne » métabolique
   « L'hypoxie place les neurones dopaminergiques dans un état de faible demande métabolique, réduisant la formation d'espèces réactives de l'oxygène et protégeant les cellules de la toxicité du MPTP », note le professeur Vamsi Mootha.

2. Le moment du traitement est important
   « Nous avons constaté le plus grand bénéfice lorsque l’hypoxie a été commencée 7 jours avant la neurotoxine, mais l’hypoxie post-AVC a également entraîné une récupération partielle de la fonction, ouvrant une fenêtre pour une intervention clinique », commente le co-auteur, le Dr Jeffrey Miller.

3. La perspective de la « thérapie hypoxique »
   « Passer de la pharmacologie à la modulation thérapeutique de l'environnement cérébral est une approche fondamentalement nouvelle. Notre tâche consiste désormais à déterminer les paramètres optimaux d'O₂ et à créer des protocoles sûrs pour les patients atteints de la maladie de Parkinson », résume le Dr Linda Zu.

Ces travaux ouvrent une nouvelle approche paradigmatique pour ralentir la neurodégénérescence dans la maladie de Parkinson - non pas par des médicaments, mais en contrôlant l'air ambiant à l'intérieur du cerveau pour créer des conditions similaires à celles dans lesquelles survivent les neurones dopaminergiques.