Mitochondries, immunité et sport: une nouvelle cible pour lutter contre l’obésité liée à l’âge

Des scientifiques du National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI, NIH) des États-Unis - Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang et Paul Hwang - ont publié une revue dansTrends in Endocrinology & Metabolism dans laquelle ils résument les preuves du rôle clé de la signalisation immunitaire innée mitochondriale dans la façon dont le muscle squelettique s'adapte à l'exercice et acquiert une résistance métabolique à l'obésité et au vieillissement.

Problème

Traditionnellement, la réponse inflammatoire suivant l'exercice était considérée comme un « effet secondaire » des microlésions musculaires. Mais de plus en plus de données suggèrent qu'une réponse immunitaire contrôlée est importante pour reconstruire les programmes métaboliques musculaires: elle réduit les réserves de graisse, améliore la sensibilité à l'insuline et renforce la résistance cellulaire au stress.

Le squelette cGAS–STING–NF-κB

1. Diminution de CHCHD4 et TRIAP1

   • Avec un exercice régulier, les niveaux de deux protéines, CHCHD4 et TRIAP1, impliquées dans l'homéostasie mitochondriale, diminuent dans les mitochondries du muscle squelettique.

2. Activation de cGAS–STING

   • La déficience de ces protéines entraîne une « fuite » d’ADN mitochondrial dans le cytosol, où il est reconnu par le capteur cGAS (synthase cyclique de GMP-AMP).

   • Le CGAS génère le second messager cGAMP, qui active l'adaptateur STING sur le réticulum endoplasmique.

3. Inclusion de la voie NF-κB

   • La cascade de kinases dépendantes de STING déclenche le facteur de transcription NF-κB, qui régule l'expression des gènes responsables de la biogenèse mitochondriale, de l'angiogenèse et de la protection antioxydante.

Effets biologiques

• Adaptation à la formation

  • La formation de nouvelles mitochondries et d’un réseau capillaire est stimulée et la capacité aérobie des muscles est améliorée.

• Résistance métabolique

  • Les souris mutantes présentant une haploinsuffisance CHCHD4 ont été protégées de l'obésité en fin de vie malgré un régime riche en calories.

• Résilience cellulaire

  • Les gènes activés des enzymes antioxydantes et des chaperons (Hsp70, MnSOD) augmentent la résistance au stress oxydatif et thermique.

Déclarations des auteurs

« Nous sommes les premiers à rassembler des preuves montrant que les capteurs mitochondriaux de l’immunité innée ne se contentent pas de réguler l’inflammation, mais stimulent également des adaptations métaboliques clés à l’exercice », explique Jin Ma.

« Cibler la voie cGAS–STING dans le muscle est une voie prometteuse pour développer un « exercice moléculaire » qui pourrait offrir certains des avantages de l'exercice aux patients incapables de faire de l'exercice », ajoute Paul Hwang.

Perspectives de radiodiffusion

1. Mimétiques de fitness: les agonistes STING à petites molécules ou les modificateurs CHCHD4/TRIAP1 peuvent imiter les effets de l'exercice.
2. Traitement des maladies métaboliques. La stimulation de cet axe pourrait devenir une nouvelle stratégie pour l'obésité, le diabète de type 2 et la sarcopénie chez les personnes âgées.
3. Amélioration de la récupération. Le renforcement de la résilience mitochondriale accélérera la rééducation après blessures et interventions chirurgicales.

Cette étude met en évidence la double nature des mitochondries et de l’immunité innée: en plus de protéger contre les agents pathogènes, elles sont des centres de signalisation qui relient l’activité physique à la santé métabolique et à la résilience au stress.