Thérapie génique PSAT1: une avancée majeure dans la régénération myocardique après un infarctus aigu

Des scientifiques du RIKEN (Japon), de l'Université de Kyoto et de l'Université de Stanford révèlent un puissant protocole de régénération cardiaque en Théranostique: une seule administration d'ARN modifié par PSAT1 (modRNA) ou d'un vecteur AAV avec le gène de la Phosphosérine Aminotransférase 1 (PSAT1) dans la zone infarcie du cœur active la synthèse endogène de sérine, ce qui conduit à la prolifération des cardiomyocytes, à la néovascularisation et à une amélioration significative de la fonction ventriculaire gauche.

Pourquoi PSAT1?

Après un infarctus, les cardiomyocytes adultes perdent presque totalement leur capacité à se diviser et la zone cicatricielle se remplit de tissu conjonctif, ce qui entraîne une diminution de la fonction de pompe. PSAT1 catalyse la première étape limitante de la voie de synthèse de la sérine (SSP) à partir de l'intermédiaire glycolytique 3-phosphoglycérate. La sérine est un substrat essentiel du métabolisme monocarboné, de la synthèse des nucléotides et de la protection médiée par le glutathion contre le stress oxydatif.

Modèle de souris préclinique

1. Induction d'infarctus: occlusion de l'artère coronaire descendante antérieure gauche (DAL) chez les souris C57BL/6.

2. Administration du traitement: administration unique dans la zone péri-infarctus

   • PSAT1-modRNA (dégradation rapide, pas d'intégration génomique)

   • AAV9-PSAT1 (expression à long terme)

3. Vérification de l'expression: les niveaux maximaux de PSAT1 ont été observés à 24-48 h (modRNA) ou 7-14 j (AAV9) par Western blot et immunofluorescence.

4. Résultats après 4 à 6 semaines:

   • Prolifération des cardiomyocytes: les cellules Ki67⁺/cTnT⁺ ont augmenté de 2,5 fois dans la zone de bordure de la cicatrice (p<0,001).

   • Fonction VG: la fraction d’éjection (FE) est passée de 35 % à 50–52 % (témoin – 38 %).

   • Taille de la cicatrice: surface de tissu conjonctif diminuée de 40 % (trichrome de Masson, p<0,001).

   • Nouvelle vascularisation: densité capillaire CD31⁺ augmentée de 60 % dans la zone de traitement.

Confirmation dans un modèle porcin

1. Modèle de mini-porc: occlusion aiguë du LAD chez les mini-porcs du Yucatan.
2. AAV9-PSAT1: administration d'une dose unique au myocarde pendant la revascularisation (similaire à la pose d'un stent).
3. Résultats après 8 semaines:

• L'EF a augmenté de 12 % (de 30 % à 42 %).
• La cicatrice a été réduite de 25%.
• Sécurité: Aucune arythmie, inflammation hors cible ou réponse immunitaire au vecteur n’a été détectée.

Pièces mécaniques

• La métabolomique a montré:

  • Augmentation de 45 % de la sérine et du glutathion dans les cardiomyocytes.

  • Réduction des ROS de 35 %, ce qui protège les cellules de l'apoptose.

• Zone frontalière scRNA-seq:

  • Expression accrue de Ccnd1, Mki67, Aurkb (marqueurs prolifératifs).

  • Activation de Vegfa, Angpt2 (angiogenèse).

• L'inactivation de PSAT1 par CRISPR dans les cardiomyocytes a supprimé tous les effets thérapeutiques, confirmant ainsi la spécificité.

Déclarations des auteurs

« Le PSAT1 permet aux cardiomyocytes de se diviser, restaurant ainsi la fonction cardiaque perdue après un infarctus », explique le Dr Tsuji Masahiro.
« Le modèle porcin démontre son applicabilité clinique: l'AAV9-PSAT1 peut être administré simultanément à la revascularisation sans complexifier significativement la procédure », ajoute le Pr Li Chen de Stanford.

Perspectives de traduction clinique

1. Phase I: Évaluation de la sécurité et du dosage du PSAT1-modRNA chez les patients atteints d’un STEMI aigu dans les 24 à 72 heures suivant la revascularisation.
2. Phase II/III: Comparaison de l'AAV9-PSAT1 avec le contrôle pour l'amélioration de la FE, la réduction des cicatrices et les réadmissions.
3. Biomarqueurs de réponse: taux plasmatiques de sérine/glutathion, CM-IRM du volume de l'infarctus, marqueurs d'apoptose dans les biopsies.

Conclusion

Cette étude démontre une nouvelle approche génique-métabolisme pour la régénération cardiaque: l'activation transitoire de la synthèse de sérine via PSAT1 permet aux cardiomyocytes adultes de réintégrer le cycle cellulaire, d'étendre le réseau capillaire et de restaurer la fonction après un infarctus. Les thérapies géniques et modRNA ciblant PSAT1 promettent de révolutionner le traitement de l'infarctus aigu du myocarde en réduisant la cicatrisation et le risque d'insuffisance cardiaque.