Une nouvelle technologie moléculaire cible les tumeurs et « fait taire » deux oncogènes difficiles à traiter

Des chercheurs du Lineberger Comprehensive Cancer Center de l'Université de Caroline du Nord ont développé une molécule « deux-en-un » capable de désactiver simultanément deux gènes cancéreux extrêmement difficiles à cibler, KRAS et MYC, et d'administrer directement des médicaments aux tumeurs qui les expriment. Cette avancée est particulièrement prometteuse pour le traitement de cancers traditionnellement difficiles à traiter.

Cette nouvelle technologie repose sur une composition unique de molécules d'interférence ARN inverse (ARNi) qui ont démontré une remarquable capacité à inhiber simultanément les gènes KRAS mutés et MYC surexprimés. L'interférence ARN est un processus cellulaire par lequel de petits ARN interférents (ARNsi) désactivent sélectivement, ou « inhibent », les gènes mutés. L'inhibition simultanée de la viabilité des cellules cancéreuses a été jusqu'à 40 fois supérieure à l'utilisation d'ARNsi individuels.

Les résultats du laboratoire ont été publiés dans le Journal of Clinical Investigation.

« Cibler deux oncogènes simultanément revient à s'attaquer simultanément à deux des talons d'Achille du cancer, ce qui présente un potentiel énorme », a déclaré le Dr Chad W. Pecot, auteur correspondant de l'article et professeur de médecine à la faculté de médecine de l'UNC. « Notre molécule inverse constitue une preuve de concept pour le double silençage de KRAS et de MYC dans le cancer et constitue une stratégie moléculaire innovante pour co-cibler non seulement ces deux gènes, mais aussi deux gènes de votre choix, ce qui est très prometteur. »

Les gènes KRAS et MYC mutés peuvent conjointement favoriser et maintenir une progression tumorale agressive par le biais de multiples mécanismes, notamment la stimulation de l'inflammation, l'activation des voies de survie des cellules cancéreuses et la suppression de la mort cellulaire.

Les mutations du gène KRAS sont présentes dans près de 25 % des tumeurs malignes humaines et sont fréquentes dans certains des cancers les plus fréquents. MYC est également considéré comme un oncogène clé et présente un dysfonctionnement dans environ 50 à 70 % des cancers. Plusieurs études ont montré que l'inactivation de MYC freine significativement la progression tumorale, ce qui en fait une cible thérapeutique très attractive.

« MYC semble être presque aussi important que KRAS, mais il n'existe aucun médicament efficace ciblant MYC », a déclaré Pecot, co-directeur du programme de thérapie anticancéreuse Lineberger et directeur du Centre de découverte d'ARN de l'UNC. « Notre étude est l'une des premières à caractériser en profondeur les implications thérapeutiques du ciblage simultané des deux gènes. Nous avons également créé la première molécule « deux en un » capable d'inhiber à la fois KRAS et MYC. »

Comme la survie de la plupart des cancers repose sur de multiples mutations génétiques, ou facteurs, cette technologie est particulièrement utile pour cibler simultanément deux facteurs clés. Son potentiel est particulièrement important lorsque ces deux cibles, comme MYC et KRAS, sont essentielles à la survie des cellules cancéreuses, mais ont toujours été difficiles à cibler avec des médicaments. Pecot a souligné que ces caractéristiques de conception uniques permettent déjà d'envisager l'inhibition simultanée de trois cibles. « Les possibilités sont infinies », dit-il.

Cette découverte s'appuie sur un résultat connexe du laboratoire de Pecot, publié en juin dans Cancer Cell, qui décrivait un mécanisme permettant de cibler un médicament sur une variante spécifique du gène KRAS, appelée KRAS G12V. Pecot et ses collègues ont désormais développé une molécule d'ARN interférent capable de supprimer toutes les mutations du gène KRAS détectées dans le cancer.

Bien que cette approche plus large soit moins spécifique que la méthode précédente ciblant KRAS G12V, elle offre le potentiel de traiter un groupe de patients beaucoup plus large, notamment ceux présentant les mutations KRAS les plus courantes dans les cancers du poumon, du côlon et du pancréas. Ensemble, ces cancers représenteront près d'un demi-million de nouveaux cas aux États-Unis cette année, selon l'American Cancer Society.

« Globalement, il s'agit d'un autre excellent exemple de thérapies à base d'ARN développées à l'UNC par le biais du RNA Discovery Center », a déclaré Pecot. « Ces avancées pourraient apporter un réel espoir aux patients atteints de cancers liés au gène KRAS. »