Neophylline

La néophylline est un bronchodilatateur du groupe des méthylxanthines.

Les indications Neophyllin

• L'asthme bronchique.
• Maladies pulmonaires obstructives chroniques (bronchite chronique obstructive, emphysème pulmonaire).
• Hypertension pulmonaire.
• Syndrome d'apnée centrale nocturne.

Formulaire de décharge

Comprimés à action prolongée.

Propriétés physico-chimiques de base:

• Comprimés 100 mg - couleur blanche, forme cylindrique plate, biseautée;
• Comprimés de 300 mg - de couleur blanche, de forme cylindrique plate, biseautés et rainurés.

1 comprimé contient du monohydrate de théophylline en termes de théophylline - 100 mg ou 300 mg;

Excipients: lactose monohydraté, dispersion de copolymère de méthacrylate d'ammonium, dispersion de copolymère de méthacrylate, stéarate de magnésium, talc.

Pharmacodynamique

Le mécanisme d'action est principalement dû au blocage des récepteurs de l'adénosine, à l'inhibition des phosphodiestérases, à l'augmentation de la teneur en AMPc intracellulaire, à la diminution de la concentration intracellulaire d'ions calcium, ce qui entraîne une relaxation des muscles lisses des bronches, du tractus gastro-intestinal, des voies biliaires, de l'utérus, des vaisseaux coronaires, cérébraux et pulmonaires, une diminution de la résistance vasculaire périphérique; augmente le tonus des muscles respiratoires (muscles intercostaux et diaphragme), réduit la résistance vasculaire pulmonaire et améliore l'oxygénation du sang, active le centre respiratoire de la moelle allongée, augmente sa sensibilité au dioxyde de carbone, améliore la ventilation alvéolaire, ce qui entraîne une diminution de la gravité et de la fréquence des épisodes d'apnée; élimine l'angiospasme, augmente le flux sanguin collatéral et l'oxygénation du sang, réduit l'œdème cérébral périfocal et général, réduit le liquide céphalorachidien et, par conséquent, la pression intracrânienne; améliore les propriétés rhéologiques du sang, réduit la thrombose, inhibe l'agrégation plaquettaire (en inhibant le facteur d'activation plaquettaire et la prostaglandine F2α), normalise la microcirculation; a un effet antiallergique, inhibant la dégranulation des mastocytes et réduisant le niveau de médiateurs d'allergie (sérotonine, histamine, leucotriènes); augmente le flux sanguin rénal, a un effet diurétique en raison d'une diminution de la réabsorption tubulaire, augmente l'excrétion d'eau, d'ions chlore, de sodium.

Pharmacocinétique

Par voie orale, la théophylline est complètement absorbée dans le tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité est d'environ 90 %. Sous forme de comprimés à action prolongée, la concentration maximale est atteinte en 6 heures. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % chez l'adulte en bonne santé et de 35 % chez les patients atteints de cirrhose du foie. Elle traverse les barrières histohématiques et se distribue dans les tissus. Environ 90 % de la théophylline est métabolisée dans le foie avec la participation de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 en métabolites inactifs: acide 1,3-diméthylurique, acide 1-méthylurique et 3-méthylxanthine. Elle est principalement excrétée par les reins sous forme de métabolites; elle est excrétée sous forme inchangée jusqu'à 13 % chez l'adulte et jusqu'à 50 % chez l'enfant. Passe partiellement dans le lait maternel. La demi-vie d'élimination de la théophylline dépend de l'âge et de la présence de maladies concomitantes et est la suivante: chez les patients adultes souffrant d'asthme bronchique - 6 à 12 heures; chez les enfants à partir de 6 mois - 3 à 4 heures; chez les fumeurs - 4 à 5 heures; chez les personnes âgées et en cas d'insuffisance cardiaque, de dysfonctionnement hépatique, d'œdème pulmonaire, de bronchopneumopathie chronique obstructive et de bronchite - plus de 24 heures, ce qui nécessite une correction appropriée de l'intervalle entre les prises de médicaments.

Les concentrations thérapeutiques de théophylline dans le sang sont: 10-20 µg/ml pour un effet bronchodilatateur; 5-10 µg/ml pour un effet excitateur sur le centre respiratoire. Les concentrations toxiques sont supérieures à 20 µg/ml.

Dosage et administration

Le médicament doit être pris par voie orale 30 à 60 minutes avant un repas ou 2 heures après, en buvant suffisamment de liquide. Un comprimé de 300 mg peut être divisé en deux (comprimés de 100 mg: ne pas diviser), mais ne doit pas être écrasé, mâché ou dissous dans l'eau. Dans certains cas, pour réduire l'effet irritant sur la muqueuse gastrique, le médicament doit être pris pendant ou immédiatement après un repas.

Le schéma posologique est établi individuellement, en fonction de l'âge, du poids corporel du patient et des particularités métaboliques.

La dose quotidienne initiale pour les adultes et les enfants à partir de 12 ans pesant plus de 45 kg est de 300 mg (1 comprimé de 300 mg une fois par jour ou 3 comprimés de 100 mg une fois par jour). Après 3 jours de traitement, la dose quotidienne peut être augmentée à 450 mg (1 comprimé et demi de 300 mg). Après 3 jours supplémentaires de traitement, si nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée à 600 mg (1 comprimé de 300 mg deux fois par jour ou 3 comprimés de 100 mg deux fois par jour).

L’augmentation de la dose n’est possible que si elle est bien tolérée.

Chez les enfants de 6 à 12 ans pesant entre 20 et 45 kg, la dose quotidienne est de 150 mg (½ comprimé à 300 mg une fois par jour). Après 3 jours de traitement, la dose peut être augmentée à 300 mg (½ comprimé à 300 mg deux fois par jour), puis, après 3 jours supplémentaires, à 450-600 mg (1½ comprimé à 300 mg une fois par jour, 1 comprimé à 300 mg deux fois par jour, ou 3 comprimés à 100 mg deux fois par jour).

Chez les patients âgés atteints de maladies cardiovasculaires, la dose quotidienne recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. L'effet thérapeutique maximal apparaît 3 à 4 jours après le début du traitement.

Pour les patients fumeurs, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement jusqu'à 900-1050 mg (3-3½ comprimés de 300 mg).

Les patients atteints du syndrome d’apnée centrale nocturne peuvent prendre une dose unique du médicament au coucher.

D’autres augmentations de dose sont recommandées en fonction de la détermination des concentrations sériques de théophylline.

La posologie doit être choisie individuellement, mais les comprimés sont généralement pris deux fois par jour. Chez les patients présentant les symptômes cliniques les plus sévères, des doses plus élevées le matin ou le soir sont appropriées.

Pour les patients dont les symptômes persistent la nuit ou pendant la journée, indépendamment d’un autre traitement ou s’ils n’ont pas reçu de théophylline, le traitement peut être complété par la dose quotidienne unique de théophylline recommandée le matin ou le soir.

Lors de la prescription de doses élevées, les concentrations plasmatiques de théophylline sont surveillées pendant le traitement (la concentration thérapeutique est comprise entre 10 et 15 µg/mL).

La dose totale ne doit pas dépasser 24 mg/kg de poids corporel chez l'enfant et 13 mg/kg chez l'adulte. Néanmoins, la détermination des taux plasmatiques de théophylline 4 à 8 heures après l'administration et au moins 3 jours après chaque modification de dose permet une évaluation plus précise de la nécessité d'une dose spécifique, compte tenu des différences individuelles significatives dans le degré d'excrétion chez chaque patient.

Enfants.

Le médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans dont le poids corporel est inférieur à 20 kg.

Contre-indications

Hypersensibilité aux composants du médicament et autres dérivés de la xanthine (caféine, pentoxifylline, théobromine), insuffisance cardiaque aiguë, angine de poitrine, infarctus aigu du myocarde, troubles aigus du rythme cardiaque, tachycardie paroxystique, extrasystole, hyper- et hypotension artérielle sévère, athérosclérose généralisée, œdème pulmonaire, accident vasculaire cérébral hémorragique, glaucome, hémorragie rétinienne, saignement dans l'anamnèse, ulcère gastrique et duodénal (en exacerbation), reflux gastro-œsophagien, épilepsie, augmentation de la propension aux crises, hypothyroïdie incontrôlée, hyperthyroïdie, thyrotoxicose, dysfonctionnement hépatique et/ou rénal, porphyrie, septicémie, utilisation chez les enfants simultanément avec l'éphédrine.

Effets secondaires Neophyllin

Des effets indésirables sont généralement observés à des concentrations plasmatiques de théophylline > 20 mcg/mL.

Appareil respiratoire, thorax et organes médiastinaux: augmentation de la fréquence respiratoire.

Appareil digestif: brûlures d'estomac, diminution de l'appétit/anorexie en cas d'utilisation prolongée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, reflux gastro-œsophagien, exacerbation d'un ulcère gastroduodénal, stimulation de la sécrétion d'acide gastrique, atonie intestinale, hémorragie digestive.

Foie et voies biliaires: dysfonctionnement hépatique, ictère.

Système rénal et urinaire: augmentation de la diurèse, notamment chez l'enfant, rétention urinaire chez l'homme âgé.

Métabolisme: hypokaliémie, hypercalcémie, hyperuricémie, hyperglycémie, rhabdomyolyse, acidose métabolique.

Système nerveux: étourdissements, maux de tête, irritabilité, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil, insomnie, tremblements, confusion/perte de conscience, délire, convulsions, hallucinations, état présyncopal, encéphalopathie aiguë.

Système cardiovasculaire: palpitations, tachycardie, diminution de la pression artérielle, arythmies, cardialgie, augmentation de la fréquence des crises d'angine de poitrine, extrasystole (ventriculaire, supraventriculaire), insuffisance cardiaque.

Système sanguin et lymphatique: aplasie des érythrocytes.

Système immunitaire: réactions d'hypersensibilité, notamment œdème de Quincke, réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, bronchospasme.

Peau et tissu sous-cutané: éruption cutanée, dermatite exfoliative, démangeaisons cutanées, urticaire.

Troubles généraux: augmentation de la température corporelle, faiblesse, sensation de fièvre et d'hyperémie faciale, augmentation de la transpiration, dyspnée.

Paramètres de laboratoire: déséquilibre électrolytique, déséquilibre acido-basique et augmentation des taux de créatinine sanguine.

Dans la plupart des cas, les effets secondaires diminuent lorsque la dose du médicament est réduite.

Déclaration des effets indésirables suspectés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après l'enregistrement d'un médicament est une procédure importante. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament concerné. Les professionnels de santé doivent signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage

Un surdosage est observé si la concentration sérique de théophylline dépasse 20 mg/mL (110 µmol/L).

Symptômes. Des symptômes graves peuvent apparaître 12 heures après un surdosage avec la forme posologique à libération prolongée.

Appareil digestif: nausées, vomissements (formes souvent sévères), douleurs épigastriques, diarrhée, hématémèse, pancréatite.

Système nerveux central: délire, agitation, anxiété, démence, psychose toxique, tremblements, augmentation des réflexes des membres et convulsions, hypertension musculaire. Dans les cas très graves, un coma peut survenir.

Système cardiovasculaire: tachycardie sinusale, rythme ectopique, tachycardie supraventriculaire et ventriculaire, hypertension/hypotension artérielle, forte diminution de la pression artérielle.

Troubles métaboliques: acidose métabolique, hypokaliémie (par le transfert de potassium du plasma aux cellules peut se développer rapidement et sévèrement), hypophosphatémie, hypercalcémie, hypomagnésémie, hyperglycémie, rhabdomyolyse.

Autres: alcalose respiratoire, hyperventilation, insuffisance rénale aiguë, déshydratation ou augmentation d’autres manifestations d’effets indésirables.

Traitement. Arrêt du traitement, lavage gastrique, administration intraveineuse de charbon actif, laxatifs osmotiques (dans les 1 à 2 heures suivant le surdosage); hémodialyse. Contrôle du taux de théophylline sérique jusqu'à normalisation des indices, surveillance de l'ECG et de la fonction rénale.

Le diazépam est indiqué dans le syndrome épileptique.

Chez les patients sans asthme bronchique, en cas de tachycardie sévère, des bêtabloquants non sélectifs peuvent être utilisés. Dans les cas graves, il est possible d'accélérer l'élimination de la théophylline par hémosorption ou hémodialyse.

L'hypokaliémie doit être évitée/prévenue. En cas d'hypokaliémie, une perfusion intraveineuse urgente de solution de chlorure de potassium et une surveillance des taux plasmatiques de potassium et de magnésium sont nécessaires.

En cas d'utilisation de grandes quantités de potassium, une hyperkaliémie peut survenir pendant la convalescence. Si la kaliémie est basse, la concentration plasmatique de magnésium doit être mesurée dès que possible.

Les antiarythmiques à action anticonvulsivante, comme la lidocaïne, doivent être évités en cas d'arythmie ventriculaire en raison du risque d'aggravation des crises. Des antiémétiques comme le métoclopramide ou l'ondansétron doivent être utilisés en cas de vomissements.

En cas de tachycardie avec débit cardiaque adéquat, il est préférable de ne pas utiliser de traitement.

En cas de surdosage potentiellement mortel avec troubles du rythme cardiaque, administrer du propranolol aux patients non asthmatiques (1 mg pour les adultes et 0,02 mg/kg de poids corporel pour les enfants). Cette dose peut être administrée toutes les 5 à 10 minutes jusqu'à normalisation du rythme cardiaque, sans dépasser la dose maximale de 0,1 mg/kg de poids corporel. Le propranolol peut provoquer un bronchospasme sévère chez les patients asthmatiques; dans ce cas, le vérapamil doit être utilisé.

Le traitement ultérieur dépend du degré de surdosage et de l’évolution de l’intoxication, ainsi que des symptômes présents.

Interactions avec d'autres médicaments

Médicaments augmentant la clairance de la théophylline: aminoglutéthimide, antiépileptiques (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, primidone), hydroxyde de magnésium, isoprotérénol, lithium, moracizine, rifampicine, ritonavir, sulfinpyrazone, barbituriques (en particulier phénobarbital et pentobarbital). L’effet de la théophylline peut également être moindre chez les fumeurs. Chez les patients prenant un ou plusieurs des médicaments mentionnés ci-dessus en concomitance avec la théophylline, il est nécessaire de surveiller la concentration sérique de théophylline et d’ajuster la dose si nécessaire.

Médicaments réduisant la clairance de la théophylline: allopurinol, acyclovir, carbimazole, phénylbutazone, fluvoxamine, imipénème, isoprénaline, cimétidine, fluconazole, furosémide, pentoxifylline, disulfirame, interféron, nizatidine, antagonistes calciques (vérapamil, diltiazem), amiodarone, paracétamol, probénécide, ranitidine, tacrine, propafénone, propanolol, oxpentifylline, isoniazide, lincomycine, méthotrexate, zafirlukast, mexilétine, fluoroquinolones (ofloxacine, norfloxacine, lors de l'utilisation de ciprofloxacine, il est nécessaire de réduire la dose d'au moins 60 %, énoxacine - de 30 %), macrolides (clarithromycine, érythromycine), ticlopidine, thiabendazole, viloxazine Chlorhydrate, contraceptifs oraux, vaccin antigrippal. Chez les patients prenant simultanément un ou plusieurs des médicaments mentionnés ci-dessus et de la théophylline, la concentration sérique de théophylline doit être surveillée et la dose doit être réduite si nécessaire.

La concentration plasmatique de théophylline peut être diminuée par l'utilisation concomitante de théophylline avec des médicaments à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

L’administration concomitante de théophylline et de phénytoïne peut entraîner une diminution des taux de cette dernière.

L'éphédrine renforce les effets de la théophylline.

L'association de théophylline et de fluvoxamine doit être évitée. Si cette association est impossible, les patients doivent prendre la moitié de la dose de théophylline et surveiller attentivement les concentrations plasmatiques de cette dernière.

Les associations de théophylline et d'adénosine, de benzodiazépine, d'halothane et de lomustine doivent être utilisées avec une prudence particulière. L'anesthésie à l'halothane peut provoquer de graves troubles du rythme cardiaque chez les patients sous théophylline.

L'utilisation simultanée de théophylline et de grandes quantités d'aliments et de boissons contenant des méthylxanthines (café, thé, cacao, chocolat, coca-cola et boissons toniques similaires), de médicaments contenant des dérivés de xanthine (caféine, théobromine, pentoxifylline), d'agonistes α et β-adrénergiques (sélectifs et non sélectifs), de glucagon doit être évitée compte tenu de la potentialisation des effets de la théophylline.

L'administration concomitante de théophylline avec des β-bloquants peut antagoniser son effet bronchodilatateur; avec la kétamine, les quinolones - réduit le seuil épileptogène; avec l'adénosine, le carbonate de lithium et les antagonistes des récepteurs β - réduit l'efficacité de ces derniers; avec le doxapram - peut provoquer une stimulation du système nerveux central.

La théophylline peut potentialiser les effets des diurétiques et de la réserpine.

L’utilisation concomitante de théophylline et d’antagonistes des récepteurs β doit être évitée, car la théophylline peut perdre son efficacité.

Il existe des preuves contradictoires concernant la potentialisation des effets de la théophylline dans les états grippaux.

Les xanthines peuvent aggraver l'hypokaliémie due aux traitements par agonistes des récepteurs β-adrénergiques, stéroïdes, diurétiques et hypoxiques. Ceci s'applique aux patients hospitalisés souffrant d'asthme sévère et nécessite une surveillance de la kaliémie.

Conditions de stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 25 °C.

Tenir hors de portée des enfants.

Instructions spéciales

La théophylline ne doit être administrée qu'en cas d'absolue nécessité et avec prudence en cas d'angine de poitrine instable, de maladies cardiaques dans lesquelles une tachyarythmie peut être observée; en cas de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, de dysfonctionnement rénal et hépatique, d'hyperthyroïdie, de porphyrie aiguë, d'alcoolisme chronique et de maladies pulmonaires, chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal et chez les patients de plus de 60 ans.

L'utilisation de la théophylline en cas d'athérosclérose sévère et de sepsis est possible avec prudence, sous surveillance médicale, si des indications justifient son utilisation. La restriction de l'utilisation de la théophylline en cas de reflux gastro-œsophagien est associée à un effet sur les muscles lisses du sphincter cardio-œsophagien, ce qui peut aggraver l'état du patient et augmenter le reflux gastro-œsophagien.

Le tabagisme et la consommation d’alcool peuvent entraîner une augmentation de la clairance de la théophylline et, par conséquent, une diminution de son effet thérapeutique et la nécessité de doses plus élevées.

Pendant le traitement par théophylline, une surveillance étroite et une réduction de la dose sont nécessaires chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'alcoolisme chronique, de dysfonctionnement hépatique (notamment en cas de cirrhose), d'hypoxémie, de fièvre, de pneumonie ou d'infections virales (notamment grippales) en raison d'une possible diminution de la clairance de la théophylline. Il est également nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques de théophylline supérieures à la normale.

Une observation est nécessaire lors du traitement de patients souffrant d'ulcère gastroduodénal, d'arythmies cardiaques, d'hypertension artérielle, d'autres maladies cardiovasculaires, d'hyperthyroïdie ou d'états fébriles aigus avec de la théophylline.

Les patients ayant des antécédents de convulsions doivent éviter la théophylline et utiliser un traitement alternatif.

Une attention accrue est requise lors de l'utilisation du médicament chez les patients souffrant d'insomnie, ainsi que chez les hommes âgés ayant des antécédents d'hypertrophie de la prostate en raison du risque de rétention urinaire.

Si l’aminophylline (théophylline-éthylènediamine) est nécessaire, les taux plasmatiques de théophylline des patients ayant déjà utilisé de la théophylline doivent être à nouveau surveillés.

Compte tenu de l'impossibilité de garantir la bioéquivalence des médicaments individuels contenant de la théophylline à libération prolongée, le passage du traitement par le médicament Néophylline, sous forme de comprimés à libération prolongée, à un autre médicament du groupe des xanthines à libération prolongée doit être effectué par titration répétée de la dose et après évaluation clinique.

Lors d'un traitement par théophylline, une attention particulière doit être portée en cas d'asthme sévère. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.

L'aggravation des symptômes d'asthme nécessite une prise en charge médicale urgente. En cas de crise d'asthme aiguë chez un patient traité par théophylline à action prolongée, l'aminophylline intraveineuse doit être administrée avec la plus grande prudence.

La moitié de la dose de charge recommandée d'aminophylline (généralement 6 mg/kg) doit être administrée avec prudence, soit 3 mg/kg.

Si l'utilisation de la théophylline est nécessaire chez des enfants souffrant de fièvre ou d'épilepsie avec antécédents de convulsions, il est nécessaire de surveiller attentivement leur état clinique et leur taux plasmatique de théophylline. La théophylline n'est pas le médicament de choix chez les enfants souffrant d'asthme bronchique.

La théophylline peut modifier certaines valeurs de laboratoire: augmentation des taux d’acides gras et de catécholamines dans les urines.

En cas de développement d'effets indésirables, il est nécessaire de contrôler le taux de théophylline dans le sang.

Informations importantes sur les excipients.

Ce médicament contient du lactose, il ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des formes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Utiliser pendant la grossesse ou l'allaitement.

Grossesse.

La théophylline pénètre le placenta.

L'utilisation du médicament pendant la grossesse est possible en l'absence d'alternative sûre, si le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus. Chez la femme enceinte, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée plus fréquemment et la dose ajustée en conséquence. La théophylline doit être évitée en fin de grossesse, car elle peut inhiber les contractions utérines et provoquer une tachycardie chez le fœtus.

Allaitement maternel.

La théophylline passe dans le lait maternel, ce qui permet d'atteindre des concentrations thérapeutiques dans le sérum chez l'enfant. Son utilisation chez les mères allaitantes n'est autorisée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque pour le nouveau-né.

La théophylline peut provoquer une irritabilité accrue chez le nouveau-né, c'est pourquoi la dose thérapeutique de théophylline doit être maintenue aussi faible que possible.

L'allaitement doit être instauré immédiatement avant la prise du médicament. Tout effet de la théophylline chez le nourrisson doit être surveillé attentivement. Si des doses thérapeutiques plus élevées sont nécessaires, l'allaitement doit être interrompu.

Fécondité.

Il n'existe aucune donnée clinique sur la fertilité humaine. Les effets indésirables de la théophylline sur la fertilité masculine et féminine sont connus grâce à des données précliniques.

Capacité à influencer la vitesse de réaction lors de la conduite d'un véhicule motorisé ou d'autres mécanismes.

Compte tenu du fait que les patients sensibles peuvent présenter des effets indésirables (vertiges) lors de l'utilisation du médicament, ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules et d'autres activités nécessitant une concentration pendant la prise du médicament.

Durée de conservation

2 ans.