Des scientifiques ont découvert une nouvelle cause importante de maladie inflammatoire de l'intestin.

Des scientifiques du Francis Crick Institute de Londres ont identifié un mécanisme génétique sous-jacent au développement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) et d'autres maladies auto-immunes ou inflammatoires, et ont identifié des médicaments existants qui peuvent cibler cette voie.

Des études d'association pangénomique antérieures sur les MICI et plusieurs autres maladies inflammatoires et auto-immunes avaient identifié des variants dans une région spécifique du génome associée à ces affections. Leur rôle dans ces maladies était mal connu, car cette partie du génome était un « désert génétique », contenant des fragments d'ADN non codants. Ils y ont découvert un fragment d'ADN qui augmentait la quantité de protéines produites par les gènes voisins; cet activateur n'était traduit que dans les macrophages, des cellules immunitaires jouant un rôle important dans les MICI.

Essentiellement, il a augmenté l'activité d'un gène appelé ETS2, un gène assez éloigné de la portion d'ADN que les scientifiques avaient identifiée comme étant nécessaire à la quasi-totalité des fonctions inflammatoires des macrophages, dont plusieurs contribuent directement aux lésions tissulaires dans les MICI. L'augmentation de l'activité d'ETS2 dans les macrophages les a fait ressembler à des cellules inflammatoires chez les patients atteints de MICI.

Les résultats ont été publiés dans la revue Nature.

Il n’existe pas de médicaments qui bloquent directement l’ETS2, mais les chercheurs ont découvert que les inhibiteurs de MEK – des médicaments qui peuvent être utilisés pour traiter le cancer – ciblaient d’autres parties de la voie et réduisaient l’inflammation dans les macrophages et les échantillons intestinaux des patients atteints de MII.

Cette découverte pourrait aider à identifier des médicaments et des cibles pour le traitement des MII, ce qui a toujours été difficile.

Comment les MICI interviennent-elles sur le système immunitaire? Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), qui incluent la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, provoquent une inflammation du tube digestif, entraînant divers symptômes, notamment des douleurs, des diarrhées et, plus rarement, de la constipation, une perte de poids et des difficultés d'absorption des nutriments. Selon les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC), on estime que 6 millions de personnes dans le monde, dont environ 3 millions aux États-Unis, souffrent de MICI. La cause sous-jacente n'a pas été déterminée, mais des recherches récentes suggèrent un lien entre la génétique, l'alimentation et le microbiote intestinal, qui pourrait conduire au développement des MICI.

Seuls environ 10 % des médicaments contre ces maladies inflammatoires ou auto-immunes en phase de développement clinique sont pleinement approuvés pour le traitement, ce qui, selon les chercheurs à l'origine de l'étude, reflète une méconnaissance du fonctionnement de ces maladies. Cela a incité leurs recherches à examiner comment les voies génétiques pourraient contribuer au développement de ces maladies.

Ruslan Medzhitov, PhD, professeur d'immunobiologie à la faculté de médecine de Yale, a déclaré à Medical News Today que les résultats des chercheurs représentent une étape très importante dans l'identification et le ciblage des variantes génétiques pouvant causer des MII et d'autres problèmes médicaux.

« Les études qui recherchent des associations génétiques avec une maladie particulière trouvent souvent des signaux (variantes génomiques) qui ne correspondent à aucun gène spécifique. Il est donc très difficile de comprendre comment ces variantes affectent le développement de la maladie. Dans ce cas, une telle variante génétique était associée à une zone du génome où une longue portion d'ADN est dépourvue de gènes (ce que l'on appelle le "désert génétique") », a déclaré Medzhitov.

Dans cette étude, les scientifiques ont découvert que ce variant génétique, connu pour être associé à un risque accru de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI), affectait une région de l'ADN contrôlant l'expression d'un gène (appelé ETS2) situé loin du variant. Il s'agit de la première découverte importante: relier une mutation « anonyme » à un gène spécifique. Ensuite, ils ont montré qu'une expression accrue d'ETS2 dans les macrophages favorise leurs fonctions inflammatoires, ce qui explique son rôle dans le développement des MICI. - Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, ingénieur génétique au London Institute of Regeneration, a déclaré à Medical News Today que même si l'étude constitue un pas en avant dans la compréhension du fonctionnement des maladies inflammatoires ou auto-immunes, des essais plus vastes sur les résultats sont nécessaires.

« L'étude met en évidence le rôle important du gène ETS2 dans la médiation de l'inflammation des macrophages, notamment dans le contexte des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). En identifiant un activateur spécifique dans le désert génétique régulant ETS2, l'étude permet de mieux comprendre comment les variations génétiques peuvent contribuer aux maladies inflammatoires chroniques », a déclaré Junluishler.

« L'un des inconvénients potentiels de l'étude réside dans le fait que les expériences ont été principalement menées dans des conditions de laboratoire contrôlées, ce qui ne permet pas forcément de reproduire pleinement l'environnement complexe d'un organisme vivant. Des échantillons plus diversifiés et plus grands pourraient permettre de confirmer les résultats », a-t-elle ajouté.

Les médicaments existants pourraient-ils réduire les MICI? « Les MICI sont une maladie complexe à laquelle de nombreux gènes contribuent de différentes manières. Cette voie particulière pourrait être pertinente pour un sous-ensemble de patients atteints de MICI », a déclaré Medzhitov. « Mais l’implication plus large est que les approches utilisées ici pourraient être applicables à d’autres cas où des variants génétiques ont un lien mécanistique inconnu avec la maladie (et pas seulement les MICI). »

Junluishler a déclaré qu'une application plus large des résultats des chercheurs pourrait considérablement améliorer la capacité à combattre les maladies auto-immunes. Elle a toutefois averti que la nature fragile de ces maladies et de leurs mécanismes dans l'organisme pourrait rendre leur traitement plus complexe.

« Si ces résultats s'avèrent largement applicables, ils pourraient conduire à de nouvelles thérapies ciblant l'ETS2, réduisant potentiellement l'inflammation plus efficacement et avec moins d'effets secondaires que les traitements actuels. Cependant, cibler l'ETS2 peut s'avérer complexe et nécessite une conception rigoureuse afin d'éviter des effets indésirables sur d'autres fonctions de l'organisme », a-t-elle déclaré.