Un duo de protéines fongiques coupant les membranes lié aux allergies respiratoires

Des scientifiques de l'Institut national des sciences biologiques de Pékin rapportent que deux protéines formant des pores provenant de la moisissure commune Alternaria alternata perforent les membranes épithéliales des voies respiratoires et déclenchent des signaux qui conduisent à une inflammation allergique des voies respiratoires.

Les allergènes qui déclenchent l'immunité de type 2, comme les acariens, le pollen et les spores de moisissures, présentent une structure similaire. Les récepteurs de reconnaissance de formes gèrent les menaces bactériennes et virales, tandis que les réponses de type 2 semblent détecter les lésions tissulaires.

La voie de signalisation MAPK agit comme un commutateur moléculaire à l'intérieur des cellules épithéliales, traduisant le stress externe en commandes génétiques. La cytokine IL-33 est un « signal d'alarme » normalement stocké dans le noyau des cellules des voies respiratoires, mais libéré brutalement lorsque les membranes sont endommagées, recrutant ainsi des cellules immunitaires innées et déclenchant une réponse. Dans l'inflammation allergique des voies respiratoires, l'activité MAPK amplifie les programmes initiés par l'IL-33, plaçant ces deux composants moléculaires au cœur du processus inflammatoire.

Dans l’étude « La perforation de la membrane des cellules épithéliales induit une inflammation allergique des voies respiratoires », publiée dans Nature, les scientifiques ont développé une stratégie pour purifier et recréer le système afin de tester si les protéines fongiques pouvaient déclencher une inflammation de type 2 par le biais de mécanismes de reconnaissance épithéliale.

Des lignées de cellules épithéliales pulmonaires humaines et l'administration intranasale répétée de protéines à des souris ont été utilisées comme modèles expérimentaux, surveillant l'activation précoce par la libération d'IL-33, la phosphorylation de MAPK et l'expression des gènes liés à l'inflammation.

Les chercheurs ont découvert deux protéines de la moisissure Alternaria alternata, appelées Aeg-S et Aeg-L, qui agissent ensemble pour perforer les membranes des cellules des voies respiratoires. Des images microscopiques les montrent liées entre elles dans une structure annulaire en forme de « foret ». À faible dose, le calcium pénètre dans les cellules et déclenche la cascade MAPK; à des concentrations plus élevées, les cellules se décomposent et libèrent l'IL-33, une protéine « alarme ». Aucune de ces protéines n'est active seule.

Le blocage de l'entrée du calcium ou l'inhibition de la cascade MAPK interrompt complètement toutes les réactions ultérieures. L'inhalation d'une paire de protéines chez la souris provoque les signes classiques d'allergie: accumulation d'éosinophiles dans les poumons, activation des lymphocytes T auxiliaires 2 et forte augmentation des taux d'IgE. En revanche, les moisissures dépourvues de l'une de ces protéines ne provoquent pas d'inflammation des voies respiratoires.

Six toxines formant des pores structurellement indépendantes, provenant de champignons, de bactéries, d'annélides et de cnidaires, ont induit des changements similaires dans les réponses épithéliales et immunitaires lorsqu'elles ont été inhalées, notamment la libération d'IL-33 et l'activation de MAPK dans les cellules épithéliales, même sans rétroaction de l'IL-33.

Les résultats suggèrent que la perforation membranaire est perçue par l'organisme comme un signal de danger et suffit à déclencher les voies immunitaires de type 2 dans l'épithélium des voies respiratoires. Les auteurs suggèrent que de nombreux allergènes et venins apparemment sans rapport contiennent des protéines porogènes, et que la perforation pourrait expliquer pourquoi des stimuli aussi divers provoquent une inflammation similaire des voies respiratoires.