Leflutab

Le léflutab est un médicament à activité thérapeutique immunosuppressive. Il appartient au groupe des antirhumatismaux de base.

Le médicament empêche les processus de prolifération cellulaire, régule la fonction immunitaire et, en outre, supprime les réactions immunitaires et a un effet anti-inflammatoire. [ 1 ]

Le composant léflunomide est efficace dans l’arthrite et d’autres pathologies auto-immunes, ainsi que dans les transplantations d’organes, principalement lorsqu’il est utilisé pendant la phase de sensibilisation. [ 2 ]

Les indications Leflutab

Il est utilisé comme élément de base (pour réduire l'intensité des manifestations de la maladie et retarder les processus d'endommagement de la structure des articulations) dans le traitement de la phase active de la polyarthrite rhumatoïde ou psoriasique.

Formulaire de décharge

La substance thérapeutique est libérée sous forme de comprimés - 30 ou 90 pièces (volume 10 mg) à l'intérieur d'un récipient ou 15, 30 ou 90 pièces (volume 20 mg) à l'intérieur d'un récipient.

Pharmacodynamique

Le léflunomide est plus efficace dans les maladies auto-immunes lorsqu'il est utilisé à un stade précoce de la lésion. In vivo, le composant est presque entièrement et rapidement métabolisé pour former l'A771726, qui a un effet in vitro et exerce une activité thérapeutique.

L'élément A771726, qui est le composant métabolique actif du léflunomide, inhibe l'action de l'enzyme déhydroorotate déshydrogénase et possède des propriétés antiprolifératives. [ 3 ]

Pharmacocinétique

Le léflunomide est rapidement transformé en produit de dégradation actif A771726 au cours des processus de métabolisme présystémique (ouverture du cycle) dans le foie et la paroi intestinale.

Les données d'excrétion obtenues à partir de tests utilisant du léflunomide marqué au 14C ont montré que moins de 82 à 95 % du médicament est absorbé. Le temps nécessaire à l'obtention de la Cmax plasmatique de l'A771726 est variable; ces valeurs peuvent être observées entre 1 et 24 heures après l'administration de la première dose du médicament.

Le léflunomide peut être pris avec de la nourriture, car son taux d'absorption est identique à celui d'une prise à jeun. En raison de la longue demi-vie de l'A771726 (environ 14 jours), lors des essais cliniques, une dose de saturation de 0,1 g a été utilisée pendant 3 jours pour obtenir rapidement une phase plateau pour l'A771726. Il a été constaté que la durée de la phase plateau aux concentrations plasmatiques du médicament sans utilisation de dose de saturation peut être d'environ 2 mois.

Dans des études à doses répétées menées chez des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde, la pharmacocinétique de l'A771726 était linéaire sur l'intervalle de doses de 5 à 25 mg. Dans ces études, l'impact clinique était étroitement lié aux concentrations plasmatiques d'A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. Après une dose quotidienne de 20 mg, le plateau plasmatique moyen d'A771726 était de 35 μg/mL. À ce plateau, les concentrations plasmatiques accumulées étaient environ 33 à 35 fois supérieures à celles observées après une dose unique.

Dans le plasma sanguin humain, l'A771726 subit une synthèse protéique importante (avec l'albumine). La fraction non synthétisée de l'élément A771726 est d'environ 0,62 %. La synthèse de l'A771726 est linéaire à toutes les doses thérapeutiques. Une synthèse légèrement réduite et plus variable de l'A771726 a été observée dans le plasma de personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique.

La synthèse protéique importante de l'A771726 peut entraîner le déplacement d'autres médicaments à forte liaison protéique. Des tests d'interaction in vitro avec la warfarine, réalisés à des paramètres cliniquement pertinents, n'ont révélé aucune interaction. Ces tests ont montré que le diclofénac associé à l'ibuprofène ne peut se substituer à l'A771726, bien que la fraction libre du composant A771726 soit multipliée par deux ou trois lors de l'utilisation du tolbutamide. L'élément A771726 a substitué le diclofénac par l'ibuprofène et le tolbutamide, mais les valeurs des fractions libres de ces médicaments n'ont augmenté que de 10 à 50 %. Aucune information n'indique qu'un tel effet soit cliniquement significatif. En raison de la synthèse protéique importante de l'A771726, les valeurs de son volume de distribution apparent sont assez faibles (environ 11 L). Aucune absorption significative du médicament par les globules rouges n'a été constatée.

Le léflunomide subit un métabolisme avec formation d'éléments métaboliques primaires (A771726) et de nombreux éléments métaboliques secondaires, dont le TFMA. La transformation du médicament en A771726 et les processus ultérieurs de métabolisme de l'A771726 ne se font pas par l'intermédiaire d'une seule enzyme, mais au sein des fractions cytosoliques et microsomales des cellules.

Des études d'interaction avec la cimétidine (qui inhibe de manière non spécifique l'action de l'hémoprotéine P450) et la rifampicine (qui induit de manière non spécifique l'hémoprotéine P450) ont montré que les enzymes CYP ne sont pas significativement impliquées dans le métabolisme du léflunomide in vivo.

L'A771726 est excrété à faible vitesse, avec une clairance apparente d'environ 31 ml/heure. Sa demi-vie est d'environ 14 jours.

Lors de l'utilisation d'une dose marquée de léflunomide, l'excrétion du marqueur radioactif s'est produite à parts égales dans les urines et les fèces (probablement avec une excrétion biliaire). Dans les fèces et les urines, l'A771726 a été dosé 36 jours après une seule administration du médicament. Dans les urines, les principaux éléments métaboliques étaient les glucuronides, les dérivés du léflunomide (principalement dans les échantillons des 24 premières heures) et l'acide oxanilique (dérivé A771726). Dans les fèces, l'A771726 a été principalement observé.

L'administration orale de charbon actif ou de suspension de cholestyramine a entraîné une augmentation significative du taux d'excrétion et du débit d'A771726, tandis que ses concentrations plasmatiques ont diminué. On pense que cet effet est dû à la dialyse dans le tube digestif ou à l'interruption de l'utilisation de la substance dans le foie et l'intestin grêle.

Dosage et administration

La thérapie doit être effectuée sous la surveillance d’un médecin.

Le traitement débute par l'administration orale d'une dose choc de 0,1 g, une fois par jour pendant 3 jours. La dose d'entretien est de 10 à 20 mg (une fois par jour) en cas de polyarthrite rhumatoïde et de 20 mg (une fois par jour) en cas de rhumatisme psoriasique.

Le développement de l’effet thérapeutique est souvent noté après 1 à 1,5 mois et son augmentation se poursuit jusqu’à 4 à 6 mois.

• Demande pour les enfants

Leflutab n'est pas utilisé chez les personnes de moins de 18 ans - il n'existe aucune information concernant la sécurité et l'efficacité thérapeutique du médicament dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile.

Utiliser Leflutab pendant la grossesse

L'utilisation du médicament est interdite pendant l'allaitement ou la grossesse. Toute grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement.

Les hommes qui utilisent ce médicament doivent être avertis de l’effet fœtotoxique du médicament et de la nécessité d’utiliser une contraception.

Contre-indications

Parmi les contre-indications:

• hypersensibilité sévère au léflunomide ou à d’autres composants du médicament;
• types graves d’immunodéficience (par exemple, le SIDA);
• dysfonctionnement hépatique;
• troubles importants des processus hématopoïétiques dans la moelle osseuse, leucopénie ou thrombocytopénie sévère et anémie associée à d’autres facteurs (à l’exclusion de la polyarthrite rhumatoïde);
• infestation grave qui ne peut être contrôlée;
• stade sévère d'hypoprotéinémie (par exemple, lors d'un syndrome néphrotique);
• insuffisance rénale modérée à sévère (en raison d’une expérience clinique limitée concernant l’utilisation dans de tels troubles);
• les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraceptifs.

Effets secondaires Leflutab

Principaux effets secondaires:

• troubles gastro-intestinaux: nausées, maladies affectant la muqueuse buccale (ulcères sur les lèvres, stomatite aphteuse), selles molles, douleurs dans le péritoine et perte d'appétit, ainsi qu'hépatite, cholestase avec ictère, pancréatite et stades sévères de troubles hépatiques (insuffisance ou phase active de nécrose);
• problèmes liés aux processus hématopoïétiques: leucopénie ou thrombocytopénie, agranulocytose, anémie et éosinophilie;
• Dysfonctionnement du système cardiovasculaire: augmentation sévère ou modérée de la pression artérielle et vascularite;
• modifications des processus métaboliques: hypokaliémie, asthénie et perte de poids;
• problèmes d'activité respiratoire: processus interstitiels (y compris pneumonie);
• troubles neurologiques: vertiges, troubles du goût, paresthésies, asthénie, polyneuropathie, anxiété et maux de tête;
• lésions épidermiques: alopécie sévère, sécheresse épidermique, eczéma, allergie et érythème polymorphe;
• troubles associés au fonctionnement du système musculo-squelettique: inflammation ou rupture des tendons;
• infections: formes graves d'infections (également de type opportuniste) et septicémie.

Surdosage

En cas d'intoxication, des douleurs dans la région abdominale, une leucopénie, une diarrhée, une anémie et une augmentation des tests intrahépatiques se développent.

Le médicament est arrêté et des sorbants à base de cholestyramine sont utilisés.

Interactions avec d'autres médicaments

La gravité des effets secondaires peut être aggravée par l'utilisation récente ou concomitante de substances hématotoxiques ou hépatotoxiques, ainsi que par l'administration de médicaments après le léflunomide, lorsque le temps nécessaire à son élimination complète n'est pas pris en compte. C'est pourquoi les enzymes hépatiques et les valeurs hématologiques doivent être étroitement surveillées au début du traitement.

Processus de vaccination.

La vaccination par vaccins vivants ne doit pas être pratiquée. Si une telle procédure est prévue après l'arrêt du traitement, la longue demi-vie du léflunomide doit être prise en compte.

Warfarine et autres coagulants indirects.

Des informations font état d'une augmentation des valeurs du temps de prothrombine (TP) lorsque le médicament est utilisé en association avec la warfarine. Une interaction des paramètres pharmacocinétiques avec la warfarine a été observée lors d'essais cliniques utilisant l'A771726. De ce fait, en cas d'association avec la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique, il est nécessaire de surveiller étroitement les valeurs du MHB.

GCS ou AINS.

Dans les cas où le patient utilise déjà des GCS ou des AINS, leur utilisation peut être prolongée après le début du traitement par Leflutab.

Interactions avec d'autres médicaments sur le léflunomide.

Suspension de charbon actif ou cholestyramine.

Les personnes sous léflunomide ne doivent pas prendre les substances mentionnées ci-dessus, car elles entraînent une diminution significative et très rapide des concentrations plasmatiques d'A771726. Cet effet serait dû à l'interruption des processus d'utilisation de l'élément dans le foie et l'intestin grêle, ou à la dialyse de l'A771726 dans le tractus gastro-intestinal.

Agents qui induisent ou inhibent l’activité de l’hémoprotéine P450.

Des tests in vitro distincts utilisant des microsomes intrahépatiques ont montré que l'hémoprotéine P450 (CYP) 1A2, ainsi que 2C19 et 3A4, sont impliquées dans les processus métaboliques du léflunomide.

Lorsqu'une dose unique du médicament a été administrée à des personnes recevant plusieurs doses de rifampicine (qui induit non spécifiquement l'action de l'hémoprotéine P450), les valeurs de Cmax de l'A771726 ont augmenté d'environ 40 %, tandis que l'ASC est restée quasiment inchangée. Le mécanisme de cette réaction n'a pas encore été déterminé.

Effets du léflunomide sur d’autres médicaments.

Effets relatifs au répaglinide (un substrat du CYP2C8).

Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC de la substance ont augmenté de 1,7 et 2,4 fois avec des doses répétées d'A771726. Ceci suggère que l'élément A771726 inhibe l'enzyme CYP2C8 lorsqu'il agit in vivo. Il est nécessaire de surveiller l'état des personnes utilisant des médicaments dont les processus métaboliques impliquent le CYP2C8 (parmi lesquels, outre le répaglinide, la pioglitazone associée au paclitaxel ou la rosiglitazone), car leur effet peut être plus intense.

L'effet exercé sur la caféine (est un substrat de l'élément CYP1A2).

Lors de l'utilisation de doses répétées d'A771726, la Cmax et l'ASC moyennes de la substance ont diminué de 18 % et 55 %. On peut en conclure que l'A771726 est capable d'induire faiblement l'action du CYP1A2 dans des conditions in vivo. Par conséquent, les substances dont le métabolisme est associé à l'élément CYP1A2 (parmi lesquelles l'alosétron associé à la duloxétine, la tizanidine et la théophylline) doivent être utilisées avec une grande prudence, car leur efficacité pourrait être diminuée.

Effets sur les substrats de l'élément 3 de l'OATP.

Une augmentation des valeurs moyennes de la Cmax (1,43 fois) et de l'ASC (1,54 fois) du céfaclor a été observée après l'administration de doses répétées d'A771726. Ceci suggère que l'élément A771726 inhibe l'activité de l'OATP 3 in vivo. De ce fait, il est nécessaire d'utiliser Leflutab avec une extrême prudence en association avec des substrats de l'OATP 3 (outre le céfaclor, ceux-ci incluent la ciprofloxacine, le méthotrexate avec la benzylpénicilline, la zidovudine avec l'indométacine, la cimétidine et le kétoprofène, ainsi que le furosémide).

Effets se développant en relation avec les substrats de la protéine de résistance au carcinome du sein BCRP ou les composants OATP P1B1/B3.

Une augmentation des valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC de la rosuvastatine (de 2,65 et 2,51 fois) a été observée lors de l'administration répétée de portions d'A771726. Cependant, cette augmentation n'a pas eu d'effet significatif sur l'activité de l'HMG-CoA réductase. En cas d'administration concomitante avec le médicament, la dose quotidienne de rosuvastatine doit être au maximum de 10 mg.

La prudence est également de mise lors de l'utilisation d'autres agents BCRP (notamment la sulfasalazine, la doxorubicine associée au méthotrexate, la daunorubicine et le topotécan) et de substrats de l'OATP, en particulier ceux qui inhibent l'HMG-CoA réductase (notamment la pravastatine associée à la rifampicine, la simvastatine et le répaglinide associés à l'atorvastatine, et le natéglinide). Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exposition excessive aux médicaments mentionnés ci-dessus et de réduire leur dose si nécessaire.

Effets sur la contraception orale (éthinylestradiol 0,03 mg et lévonorgestrel 0,15 mg).

Une augmentation des valeurs moyennes de Cmax, ainsi que de l'ASC, est observée pour l'éthinylestradiol (de 1,58 et 1,54 fois) et le lévonorgestrel (de 1,33 et 1,41 fois) avec l'utilisation répétée de l'élément A771726. Bien qu'aucun impact négatif sur l'efficacité contraceptive n'ait été détecté, le type de contraception orale utilisée doit être pris en compte.

Effet relatif à la warfarine.

Une diminution de 25 % des valeurs maximales de l'INR a été observée lors de l'utilisation de l'A771726 en association avec la warfarine (par rapport à la warfarine seule). Par conséquent, une surveillance attentive des taux d'INR est nécessaire avec ces associations.

Conditions de stockage

Leflutab doit être conservé hors de portée des jeunes enfants dans un récipient hermétiquement fermé pour empêcher l’humidité de pénétrer.

Durée de conservation

Leflutab peut être utilisé dans un délai de 30 mois à compter de la date de fabrication du produit thérapeutique.

Analogues

L'analogue du médicament est le médicament Arava.