Letromara

Letromara est un médicament antitumoral; il contient la substance non stéroïdienne létrozole, qui ralentit l'activité de l'aromatase (ralentissant les processus de biosynthèse des œstrogènes).

Lorsque la croissance des tissus tumoraux dépend de la quantité d'œstrogènes, l'élimination de l'effet stimulant associé à leur activité est une condition préalable à la suppression de la croissance tumorale. Après la ménopause, la formation d'œstrogènes se fait principalement grâce à l'enzyme aromatase, qui convertit les androgènes synthétisés par les glandes surrénales (principalement la testostérone avec l'androstènedione) en œstradiol avec l'œstrone. De ce fait, l'inhibition spécifique de l'enzyme aromatase permet de supprimer la biosynthèse des œstrogènes dans la tumeur et les tissus périphériques. [ 1 ]

Les indications Letromara

Il est utilisé dans les situations suivantes:

• traitement adjuvant du carcinome mammaire invasif hormono-positif (stade précoce) après la ménopause (également pour le traitement adjuvant prolongé de la maladie décrite ci-dessus chez les femmes ayant reçu un traitement adjuvant standard au tamoxifène pendant 5 ans);
• traitement de première intention du carcinome mammaire hormono-dépendant (de nature généralisée) au cours de la postménopause;
• thérapie en cas de carcinomes du sein de types répandus en postménopause (naturels ou induits artificiellement), en cas de rechute ou de progression de la maladie (avec utilisation préalable d'anti-œstrogènes);
• traitement néoadjuvant pendant la postménopause pour le carcinome du sein hormono-positif HER-2-négatif - dans les cas où la chimiothérapie n'est pas adaptée et où une intervention chirurgicale d'urgence n'est pas nécessaire.

Formulaire de décharge

Le médicament est disponible sous forme de comprimés (10 comprimés par plaquette). La boîte contient trois plaques.

Pharmacodynamique

Le létrozole inhibe l'action de l'aromatase dans la synthèse compétitive avec une sous-unité de cette enzyme, l'hème de l'hémoprotéine P 450; en conséquence, la biosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus est affaiblie.

Chez les femmes ménopausées en bonne santé, une dose unique de létrozole de 0,1, 0,5 ou 2,5 mg réduit les taux sériques d'œstrone et d'œstradiol (par rapport aux valeurs initiales) de respectivement 75 à 78 % et 78 %. La réduction maximale est observée après 48 à 78 heures. [ 2 ]

Dans une forme fréquente de carcinome du sein postménopausique, l'administration quotidienne de 0,1 à 0,5 mg de létrozole réduit les concentrations plasmatiques d'œstrone et d'œstradiol, ainsi que de sulfate d'œstrone, de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales. L'introduction de doses supérieures à 0,5 mg entraîne souvent des concentrations d'œstrone et de sulfate d'œstrone inférieures aux limites inférieures de sensibilité de la méthode de détection des hormones. Cela indique qu'avec de telles doses, la liaison aux œstrogènes est inhibée plus fortement. La suppression des œstrogènes est maintenue pendant le traitement chez toutes les femmes utilisant ce médicament.

Pharmacocinétique

Absorption.

Le létrozole est entièrement absorbé dans le tractus gastro-intestinal à un taux élevé (biodisponibilité moyenne de 99,9 %). L'alimentation réduit légèrement le taux d'absorption (le temps moyen pour atteindre le Tmax sanguin du létrozole est de 60 minutes à jeun et de 120 minutes avec de la nourriture). La Cmax sanguine moyenne du médicament est de 129 ± 20,3 nmol/l après administration à jeun et de 98,7 ± 18,6 nmol/l après administration avec de la nourriture. Par ailleurs, le degré d'absorption du médicament reste inchangé.

De petites variations dans le taux d’absorption sont considérées comme n’ayant aucune signification clinique, ce qui permet de prendre le létrozole sans tenir compte de l’apport alimentaire.

Processus de distribution.

La synthèse protéique du létrozole est d'environ 60 % (principalement avec l'albumine (55 %)). Les concentrations de cette substance dans les globules rouges représentent environ 80 % des valeurs plasmatiques.

Après administration de 2,5 mg de létrozole marqué au 14C, environ 82 % de la radioactivité plasmatique est due au principe actif inchangé. De ce fait, l'effet systémique des éléments métaboliques de la substance est assez faible.

Le médicament se distribue largement et rapidement dans les tissus. Le volume de distribution estimé à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 L/kg.

Processus métaboliques et excrétion.

Une partie importante du létrozole est impliquée dans les processus métaboliques avec la formation d'un élément métabolique carbinol non médicinal - c'est le principal mécanisme d'élimination.

La clairance métabolique du médicament est de 2,1 l/heure, ce qui est inférieur à la circulation intrahépatique (environ 90 l/heure). Il est à noter que la transformation du principe actif en composant métabolique s'effectue grâce aux isoenzymes CYP3A4 et CYP2A6 de l'hémoprotéine P450. La formation d'une petite quantité d'autres éléments métaboliques, non encore identifiés, ainsi que l'excrétion de la substance inchangée dans les fèces et les urines ont peu d'effet sur l'élimination globale du létromara.

La demi-vie terminale plasmatique attendue est d'environ 2 à 4 jours. Avec une administration quotidienne de 2,5 mg du médicament, ses valeurs à l'état d'équilibre apparaissent sur une période de 0,5 à 1,5 mois (elles sont environ sept fois supérieures à celles observées après une administration unique d'une dose similaire). Dans ce cas, l'indicateur d'état d'équilibre est 1,5 à 2 fois supérieur aux valeurs d'état d'équilibre supposées par les calculs basés sur les valeurs observées après administration d'une dose unique du médicament. On peut en conclure qu'avec une administration quotidienne de 2,5 mg du médicament, ses paramètres pharmacocinétiques deviennent légèrement non linéaires. Étant donné que la concentration à l'état d'équilibre du médicament est maintenue pendant le traitement pendant une longue période, on peut supposer qu'il n'y aura pas d'accumulation de létrozole.

Indicateurs de linéarité/non-linéarité.

Les propriétés pharmacocinétiques du létrozole correspondent à celles observées après administration d'une dose orale unique allant jusqu'à 10 mg (dans des portions de 0,01 à 30 mg), ainsi qu'après des doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (dans la plage de 0,1 à 5 mg).

L'administration orale d'une dose unique de 30 mg a entraîné une augmentation légère mais proportionnelle de l'ASC. Des doses quotidiennes de 2,5 et 5 mg ont entraîné des augmentations d'environ 3,8 et 12 fois l'ASC (contre 2,5 et 5 fois l'administration quotidienne d'une dose de 1,0 mg).

Cela nous permet de conclure que la dose quotidienne recommandée de 2,5 mg pourrait être une dose limite permettant de déterminer la disproportion. Cependant, avec une dose quotidienne de 5 mg, la disproportion devient plus marquée. Cette disproportion est très probablement liée à la saturation des processus d'excrétion métabolique.

Les valeurs d'équilibre sont observées après 1 à 2 mois dans le cas de l'utilisation de l'un des schémas posologiques étudiés (dans la plage de 0,1 à 5,0 mg par jour).

Dosage et administration

Le médicament doit être pris à la dose quotidienne de 2,5 mg. En cas de traitement adjuvant (également prolongé), le cycle thérapeutique doit durer 5 ans ou jusqu'à récidive. Chez les patients présentant des métastases, le traitement est poursuivi jusqu'à ce que les symptômes de progression de la maladie deviennent nettement prononcés. En traitement adjuvant, il est également nécessaire d'envisager des options utilisant un schéma thérapeutique séquentiel (administration de létrozole pendant 2 ans, suivie d'une transition vers un traitement au tamoxifène pendant 3 ans).

En traitement néoadjuvant, le médicament est administré pendant 4 à 8 mois afin de réduire la taille de la tumeur de manière optimale. En cas de mauvaise réponse au traitement, le traitement par Letromara doit être interrompu et une intervention chirurgicale planifiée doit être réalisée ou les options thérapeutiques ultérieures doivent être discutées avec le patient.

Utilisation chez les femmes souffrant de dysfonctionnement rénal/hépatique.

Aucune modification posologique n’est nécessaire chez les personnes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ou une insuffisance rénale (valeurs de clairance de la créatinine supérieures à 10 ml par minute).

L'expérience de l'utilisation de médicaments chez les patients présentant une CC inférieure à 10 ml par minute ou une insuffisance hépatique sévère est très limitée. L'état de ces patients doit être étroitement surveillé pendant le traitement.

Le médicament est pris par voie orale, indépendamment de la prise alimentaire, car cela ne modifie pas le degré d'absorption du médicament.

La dose oubliée doit être prise dès que l'on s'en rend compte. Cependant, si cela se produit peu de temps avant l'utilisation d'une nouvelle dose (par exemple, 2 à 3 heures), il convient de sauter la dose précédente et de prendre la nouvelle dose selon le schéma posologique prescrit. Il est interdit de doubler la dose, car l'introduction d'une dose quotidienne supérieure à 2,5 mg peut entraîner un dépassement de la norme proportionnelle de l'exposition totale.

• Demande pour les enfants

Ce médicament n'est pas prescrit en pédiatrie, car on ne dispose d'aucune information sur son efficacité et sa sécurité thérapeutique dans cette tranche d'âge. Les informations disponibles sur son utilisation sont très limitées, ce qui rend impossible la sélection des doses.

Utiliser Letromara pendant la grossesse

Patientes en périménopause ou en âge de procréer.

Le létrozole ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées dont le diagnostic de ménopause est fiable. Des cas d'avortement spontané ou de malformations congénitales ont été rapportés chez des nouveau-nés traités par létrozole pendant la grossesse.

Compte tenu des informations concernant la réactivation de la fonction ovarienne avec le létrozole, même chez les patientes présentant une ménopause établie au moment du début du traitement, le médecin doit, si nécessaire, conseiller à la patiente une contraception fiable.

Grossesse.

Compte tenu de l'expérience d'utilisation du médicament, qui met en évidence des situations individuelles avec apparition d'anomalies congénitales (organes génitaux externes de forme intermédiaire, ainsi que fusion des lèvres), on peut affirmer que le médicament peut entraîner des anomalies congénitales s'il est administré pendant la grossesse. Des tests sur les animaux ont démontré sa toxicité sur la reproduction. Par conséquent, le médicament n'est pas prescrit aux femmes enceintes.

Période d'allaitement.

On ne dispose d'aucune information sur l'excrétion du létrozole et de ses composants métaboliques dans le lait maternel; un risque pour l'enfant ne peut donc être exclu. Par conséquent, Letromar n'est pas utilisé pendant l'allaitement.

Contre-indications

Principales contre-indications:

• sensibilité sévère au principe actif ou à d’autres éléments du médicament;
• statut endocrinien correspondant à la période préménopausique;
• patients en âge de procréer.

Effets secondaires Letromara

Les effets secondaires comprennent:

• Invasions et infections: lésions des voies urinaires;
• tumeurs, malignes ou bénignes, ainsi que de type inconnu (y compris les polypes et les kystes): douleur dans la zone de la tumeur1;
• problèmes de fonction sanguine et lymphatique: leucopénie;
• troubles immunitaires: réactions anaphylactiques;
• troubles du régime alimentaire et des processus métaboliques: anorexie, hypercholestérolémie et augmentation de l'appétit;
• problèmes de santé mentale: anxiété (et sentiment de nervosité), dépression et irritabilité;
• manifestations associées au SN: somnolence, accident vasculaire cérébral, maux de tête, perte de mémoire et troubles du goût, ainsi que vertiges, insomnie, dysesthésie (y compris hypoesthésie avec paresthésie) et syndrome du canal carpien;
• déficience visuelle: irritation du contour des yeux, cataracte et vision floue;
• troubles cardiaques: tachycardie, palpitations1 et cas d’ischémie myocardique (y compris aggravation de l’angine ou son développement, ischémie et infarctus du myocarde, ainsi qu’angine nécessitant une intervention chirurgicale);
• lésions du système vasculaire: embolie pulmonaire, bouffées de chaleur, thrombophlébite (affectant également les veines profondes et superficielles), augmentation de la pression artérielle, infarctus cérébrovasculaire et thrombose des artères;
• problèmes de nature thoracique, respiratoire et médiastinale: toux ou dyspnée;
• dysfonctionnement gastro-intestinal: douleurs abdominales, xérostomie, nausées, constipation, stomatite1, vomissements, diarrhée et dyspepsie1;
• troubles de la fonction hépatobiliaire: hépatite et augmentation des taux d’enzymes hépatiques;
• lésions des tissus sous-cutanés et de l'épiderme: démangeaisons, alopécie, NET, hyperhidrose, urticaire, sécheresse épidermique, éruption cutanée (également maculopapuleuse, érythémateuse, vésiculaire et psoriasique), œdème de Quincke et érythème polymorphe;
• problèmes de fonctionnement des tissus conjonctifs et de la structure musculo-squelettique: ostéoporose, douleurs musculaires, arthrite ou arthralgie, fractures osseuses ou douleurs dans la région osseuse1 et ligamentite sténosante;
• dysfonctionnement rénal et urinaire: augmentation de la fréquence des mictions;
• symptômes liés aux glandes mammaires et à l’activité reproductive: pertes ou saignements vaginaux et sécheresse vaginale, ainsi que douleurs dans les glandes mammaires;
• troubles systémiques: œdème périphérique ou généralisé, soif, fatigue accrue (y compris malaise et asthénie), sécheresse des muqueuses et augmentation de la température;
• résultats des tests: prise ou perte de poids.

1exclusivement dans le cas de thérapie de lésions métastatiques.

Surdosage

Il existe des données isolées sur le développement d'une intoxication au Letromara.

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Des mesures symptomatiques et de soutien sont mises en place.

Interactions avec d'autres médicaments

Le métabolisme du médicament est partiellement médié par les CYP2A6 et CYP3A4. Par conséquent, l'excrétion totale du létrozole peut être affectée par les médicaments agissant sur ces enzymes. Apparemment, le métabolisme du létrozole présente une faible affinité pour le CYP3A4, car cette enzyme n'est pas saturée à des valeurs 150 fois supérieures à la concentration plasmatique de létrozole observée à l'état d'équilibre dans un tableau clinique typique.

Le tamoxifène, ainsi que d'autres substances anti-œstrogéniques ou médicaments contenant des œstrogènes, peuvent neutraliser l'activité thérapeutique du létrozole. Parallèlement, il a été établi que l'association de ce médicament avec le tamoxifène entraîne une diminution significative des taux plasmatiques de ce dernier. Il est donc nécessaire d'éviter l'utilisation concomitante de létrozole avec le tamoxifène, les œstrogènes ou d'autres antagonistes des œstrogènes.

Médicaments susceptibles d’augmenter les taux sériques de létrozole.

Les agents inhibant l'action du CYP3A4 avec le CYP2A6 peuvent affaiblir le métabolisme du létrozole, ce qui augmente ses concentrations plasmatiques. L'administration concomitante de médicaments inhibant fortement ces enzymes (parmi les substances inhibant fortement le CYP3A4, on trouve l'itraconazole et le ritonavir avec le kétoconazole, la télithromycine, le voriconazole et la clarithromycine; parmi les substances agissant sur le CYP2A6, on trouve le méthoxsalène) peut augmenter l'exposition au létrozole. Par conséquent, les femmes utilisant ces médicaments doivent les utiliser avec une extrême prudence.

Médicaments pouvant réduire les taux sériques de létrozole.

Les substances induisant l'effet du CYP3A4 peuvent accélérer le métabolisme des médicaments, ce qui entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de létrozole. L'utilisation concomitante de médicaments stimulant l'action du CYP3A4 (notamment la carbamazépine associée à la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis) peut entraîner une diminution de l'exposition au létrozole. Par conséquent, les personnes utilisant des inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être très prudentes lorsqu'elles les associent au létrozole. Il n'existe aucune donnée sur les médicaments induisant l'activité du CYP2A6.

L'utilisation de 2,5 mg du médicament en association avec le tamoxifène (20 mg une fois par jour) a entraîné une diminution moyenne du taux plasmatique de létrozole de 38 %.

Les données cliniques issues d'essais cliniques sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein indiquent que les effets du létrozole et l'incidence des effets indésirables n'augmentent pas lorsque le médicament est utilisé immédiatement après le tamoxifène. Le mécanisme de cette interaction n'a pas encore été déterminé.

Substances dont les taux systémiques et sériques peuvent être modifiés par l’exposition au létrozole.

In vitro, le médicament inhibe les isoenzymes de l'hémoprotéine P 450 – éléments du CYP2A6 – ainsi que le CYP2C19 (modérément), mais la signification clinique d'une telle réaction est inconnue. Il est nécessaire d'associer le médicament avec précaution aux substances dont l'excrétion dépend de l'activité du CYP2C19, qui ont également une marge d'action étroite (notamment le clopidogrel et la phénytoïne).

Conditions de stockage

Letromara doit être conservé hors de portée des jeunes enfants. La température doit être inférieure à 25 °C.

Durée de conservation

Letromara peut être utilisé pendant une période de 4 ans à compter de la date de vente de la substance thérapeutique.

Analogues

Les analogues du médicament sont Letero, Femara avec Araletom, Letrozole avec Lesroy, Letrotera avec Etrusil et Letoraip.