Nexavar

Nexavar est un médicament qui inhibe la prolifération des cellules tumorales.

Le médicament contient du sorafénib, un composant qui ralentit l'action de plusieurs enzymes de la sous-catégorie des kinases. Parmi celles-ci figurent les kinases intracellulaires, ainsi que celles situées à la surface cellulaire (BRAF et c-CRAF avec FLT-3, ainsi que KIT avec VEGFR-1, -2 et -3, et RET avec PDGFR-β). De nombreuses kinases, dont l'action est ralentie par le sorafénib, sont impliquées dans la transmission des signaux aux cellules néoplasiques, ainsi que dans les processus d'angiogenèse et d'apoptose.

Les indications Nexavara

Il est utilisé pour traiter le carcinome rénal généralisé. Par exemple, il est prescrit en cas de forme évolutive de la maladie chez les personnes n'ayant pas bénéficié d'un traitement antérieur par interféron-α ou IL-2.

De plus, il est utilisé pour le carcinome hépatocellulaire (comme médicament de choix pour cette pathologie).

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Formulaire de décharge

L'agent thérapeutique est disponible sous forme de comprimés (28 comprimés par plaquette thermoformée). Chaque boîte contient quatre plaquettes.

Pharmacodynamique

Lors de tests, il a été démontré que le sorafénib inhibait le carcinome hépatocellulaire humain, le carcinome à cellules rénales et certains autres xénogreffes tumorales humaines chez des souris ayant subi une ablation du thymus.

Les modèles de carcinome rénal et hépatique montrent une diminution de l'angiogenèse au sein du tissu tumoral et une augmentation de l'apoptose au sein des cellules tumorales. Le modèle de cancer du foie a également montré une diminution de la signalisation dans les cellules tumorales sous sorafénib.

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Pharmacocinétique

Après administration orale de sorafénib, la biodisponibilité est d'environ 38 à 49 %. Sa demi-vie est comprise entre 25 et 48 heures.

Après administration répétée de sorafénib sur un cycle de 7 jours, l'accumulation du médicament dans l'organisme est multipliée par 2,5 à 7 (par rapport à une administration unique du comprimé). Après une semaine d'utilisation continue, un taux sérique d'équilibre de sorafénib est atteint (le rapport Cmax/Cmin est inférieur à 2).

Après administration orale, la Cmax du sorafénib est observée après 3 heures. Pris avec des aliments modérément gras, la biodisponibilité du médicament reste quasiment inchangée, mais avec des aliments gras, elle diminue de 29 % (par rapport à une prise à jeun).

L'administration d'une dose supérieure à 0,4 g entraîne une augmentation non linéaire de la Cmax et de l'ASC sériques (les valeurs obtenues sont inférieures à celles attendues dans le cas d'une cinétique linéaire).

Les tests in vitro ont montré que le sorafénib était synthétisé à 99,5 % en protéine.

L'oxydation du sorafénib est réalisée dans le foie par l'élément CYP3A4. Parallèlement, la glucuronidation se produit par l'UGT1A9. Il est important de noter que dans le tractus gastro-intestinal, les conjugués médicamenteux sont dégradés par l'action de la glucuronidase bactérienne, ce qui entraîne la réabsorption du principe actif non conjugué (l'administration concomitante de néomycine réduit la formation de l'élément non conjugué dans le tractus gastro-intestinal, diminuant ainsi la biodisponibilité moyenne du médicament de 54 %).

Après administration orale de la solution médicamenteuse (dose de 0,1 g), environ 96 % de la substance est excrétée en 14 jours (77 % par voie intestinale et 19 % par voie rénale sous forme de dérivés). Environ 51 % du médicament est excrété sous forme inchangée, uniquement par voie intestinale (aucun composant inchangé n'est observé dans les urines).

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Dosage et administration

Seuls les médecins expérimentés dans l’utilisation d’agents antitumoraux peuvent effectuer un traitement avec ce médicament.

La dose quotidienne requise est de 0,8 g (2 comprimés de 0,2 g, 2 fois par jour). Le médicament ne doit pas être pris avec des aliments riches en graisses. Les comprimés sont avalés entiers, avec beaucoup d'eau.

La durée du cycle de traitement est déterminée par le médecin, en tenant compte de la tolérance et de l'effet du médicament. En cas de signes d'intoxication importants, le traitement est interrompu; en cas de manifestations indésirables légères ou modérées, la dose est réduite ou le traitement est interrompu temporairement.

Si nécessaire, la portion quotidienne peut être réduite à 0,4 g, qui est divisée en 2 prises.

Compte tenu de la gravité de l'indicateur de toxicité, la posologie est modifiée selon les schémas suivants:

• 1er degré de toxicité épidermique – le traitement se poursuit sans ajustement de la dose du médicament; des substances symptomatiques supplémentaires sont prescrites;
• Deuxième degré (1er épisode): la dose quotidienne est réduite à 0,4 g et des mesures symptomatiques sont également prescrites. Si les signes d'intoxication disparaissent ou diminuent jusqu'au premier degré après 28 jours, la dose est augmentée à 0,8 g. En l'absence d'effet, le traitement est interrompu jusqu'à la disparition des symptômes ou leur atténuation jusqu'au premier degré. Le traitement est ensuite repris à la dose quotidienne de 0,4 g (cycle de 28 jours). En l'absence de toxicité ou en cas de premier degré, la dose est augmentée à 0,8 g.
• 2e degré (2/3e épisode) – la dose est modifiée selon le schéma utilisé dans le cas du 1er épisode, mais lors de la reprise du traitement, une dose de 0,4 g doit être utilisée pour une durée indéterminée;
• Grade 2 (4e épisode) – compte tenu de l’état du patient et de sa réponse personnelle au traitement, le sorafénib doit être arrêté;
• Grade 3 (1er épisode) – des mesures symptomatiques sont prises immédiatement et le traitement par sorafénib est interrompu pendant au moins 7 jours (jusqu'à ce que les signes de toxicité s'affaiblissent au grade 1 ou disparaissent complètement). Ensuite, le traitement est repris à la dose de 0,4 g (prise sur 28 jours), puis, si la toxicité ne dépasse pas le grade 1 ou n'apparaît pas du tout, la dose est augmentée à 0,8 g;
• 3e degré (2e épisode) – la dose est modifiée dans le schéma utilisé lors du 1er épisode, mais lors de la restauration du cycle de traitement, la dose quotidienne de 0,4 g est prise dans les limites d'une période indéterminée;
• Grade 3 (3e épisode) – l’arrêt complet du traitement par Nexavar est nécessaire.

Les personnes souffrant d’insuffisance rénale ou présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale doivent faire surveiller leur taux d’EBV pendant qu’elles prennent ce médicament.

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Utiliser Nexavara pendant la grossesse

Le sorafénib a altéré l’activité reproductive des animaux (quel que soit leur sexe) au cours des tests.

Des tests adéquats du médicament pendant la grossesse n'ont pas été réalisés. Les données issues d'essais sur des animaux ont montré une toxicité reproductive significative du médicament; par exemple, Nexavar, administré à une femme enceinte, peut provoquer des anomalies congénitales chez le fœtus, voire sa mort intra-utérine.

Des tests sur des rats ont montré que le sorafénib traverse le placenta, ce qui suggère que le médicament pourrait inhiber l’angiogenèse chez le fœtus.

Pendant le traitement par sorafénib, une contraception fiable doit être utilisée. Compte tenu du risque potentiel, une grossesse ne doit pas être envisagée pendant le traitement (les femmes en âge de procréer doivent être informées des effets toxiques du médicament). Une contraception fiable doit également être utilisée pendant au moins 14 jours après l'arrêt du traitement.

Pendant la grossesse, le médicament n'est prescrit que pour des indications strictes; la décision à ce sujet est prise par le médecin traitant.

Il n'existe aucune information concernant l'excrétion du médicament dans le lait maternel. Des études animales ont montré que le sorafénib inchangé et ses dérivés étaient sécrétés dans le lait.

L'allaitement doit être interrompu lors de l'utilisation de Nexavar.

Contre-indications

Principales contre-indications:

• hypersensibilité sévère associée au sorafénib ou aux excipients du médicament;
• administration aux personnes atteintes d'un carcinome épidermoïde du poumon recevant un traitement au carboplatine et au paclitaxel.

La prudence est de mise en cas de telles violations:

• syndrome coronarien en phase active ou antécédents récents d’infarctus du myocarde (la sécurité du médicament n’a pas été étudiée dans de tels groupes de patients; un risque accru de développer une ischémie myocardique a été observé chez des volontaires);
• allongement des indicateurs de l'intervalle QT, qui a une nature différente (par exemple, l'utilisation de médicaments qui affectent cet indicateur, un trouble congénital ou des pathologies dans lesquelles de tels changements dans les lectures ECG sont observés);
• dysfonctionnement hépatobiliaire sévère (car le sorafénib est excrété principalement par le foie; aucun test n’a été réalisé chez les personnes atteintes de tels troubles).

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Effets secondaires Nexavara

Parmi les effets secondaires les plus graves du sorafénib figurent: l’infarctus du myocarde ou l’ischémie, la crise hypertensive, la perforation du tractus gastro-intestinal, ainsi que l’hépatite et l’hémorragie d’origine médicamenteuse.

Souvent, l'utilisation du médicament entraîne l'apparition de symptômes tels que des troubles intestinaux, une alopécie, des éruptions épidermiques et des LPS.

Au cours des tests cliniques, le développement des symptômes négatifs suivants a été noté:

• lésions ayant une forme infectieuse ou invasive: folliculite ou complications causées par une infection;
• troubles de la fonction sanguine: neutro-, leucopénie, thrombocyto- ou lymphopénie, ainsi qu'anémie;
• problèmes de fonctionnement du système nerveux central: épisodes dépressifs, acouphènes, polyneuropathie sensorielle, ainsi que leucoencéphalopathie curable de nature postérieure;
• troubles affectant le système cardiovasculaire: ICC, crise hypertensive, ischémie ou infarctus du myocarde, allongement de l'intervalle QT et saignements (affectant le tractus gastro-intestinal ou cérébral);
• symptômes liés au système respiratoire: pneumopathie ou pneumonie (également interstitielle), rhinorrhée, enrouement ou détresse respiratoire;
• troubles gastro-intestinaux: vomissements, stomatite, troubles intestinaux, RGO, signes de dyspepsie et nausées, ainsi que perforations du tractus gastro-intestinal, gastrite, dysphagie ou pancréatite;
• problèmes de fonction hépatobiliaire: ictère, hépatite médicamenteuse, hyperbilirubinémie, cholangite ou cholécystite;
• lésions affectant le système musculo-squelettique: myalgie, rhabdomyolyse ou arthralgie;
• troubles associés au système urogénital: gynécomastie, insuffisance rénale ou dysfonction érectile;
• troubles métaboliques: anorexie, hypocalcémie ou -natrémie, hypo- ou hyperthyroïdie, déshydratation, augmentation des taux d'ALAT ou d'AST, ainsi que de la lipase avec amylase et phosphatase alcaline, ainsi qu'une diminution des valeurs de phosphore sérique, des modifications de l'INR ou des taux de prothrombine;
• autres signes négatifs: symptômes pseudo-grippaux, changement de poids, fatigue accrue, douleurs à divers endroits et faiblesse;
• symptômes d'allergie: anaphylaxie, urticaire, œdème de Quincke et manifestations épidermiques (y compris démangeaisons, eczéma, alopécie, LPS, SJS, acné, carcinome épidermoïde, érythème, NET, dermatite radique et vascularite leucocytoclasique).

En cas d'augmentation de la pression artérielle résistante au traitement, il peut être nécessaire d'arrêter le traitement. De plus, l'arrêt du Nexavar peut être nécessaire en cas d'hémorragie grave.

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Surdosage

Des essais ont été réalisés avec le médicament à une dose de 0,8 g, deux fois par jour. Dans ces cas, des symptômes épidermiques et des diarrhées ont été observés chez certains patients. Aucune étude à des doses plus élevées n'a été réalisée. En cas de suspicion de surdosage, il est nécessaire d'interrompre le traitement et de poursuivre le traitement par des substances symptomatiques.

À l’heure actuelle, il n’existe aucune information concernant le traitement spécifique en cas d’intoxication au sorafénib.

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Interactions avec d'autres médicaments

Une extrême prudence est requise lors de l’administration du médicament en association avec le docétaxel ou l’irinotécan.

Les substances induisant l'action du CYP3A4, associées au sorafénib, augmentent son métabolisme et diminuent les concentrations sériques de l'élément inchangé. Nexavar doit être associé avec la dexaméthasone, la phénytoïne et la rifampicine, ainsi qu'avec le millepertuis, le phénobarbital et la carbamazépine, avec la plus grande prudence.

Lors des tests, le kétoconazole n'a pas affecté l'ASC du sorafénib lorsqu'ils étaient associés. En cas d'administration concomitante avec des médicaments inhibant l'activité du CYP3A4, la probabilité de modifications de la pharmacocinétique du médicament est extrêmement faible.

Lors des tests, le médicament a eu peu d’effet sur les niveaux d’INR chez les personnes utilisant de la warfarine, mais leur co-administration nécessite une surveillance attentive des niveaux de TP et d’INR.

L'association du médicament et du carboplatine avec du paclitaxel entraîne une augmentation des valeurs d'exposition à ces substances. Après une interruption de 3 jours de l'administration de sorafénib pendant la période de carboplatine avec du paclitaxel, aucune modification significative de la pharmacocinétique de ces médicaments n'a été observée. Il est nécessaire d'interrompre l'utilisation de Nexavar pendant 3 jours si l'association paclitaxel-carboplatine est nécessaire.

Le médicament augmente le niveau d'exposition à la capécitabine de 15 à 50 % (mais il n'existe aucune information concernant la signification clinique d'une telle activité).

L'association avec la néomycine entraîne une diminution de la biodisponibilité du sorafénib (en raison de l'effet sur les processus métaboliques du médicament dans le foie et les intestins, ainsi que sur la microflore gastro-intestinale).

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Conditions de stockage

Nexavar doit être conservé à des températures standard, hors de portée des jeunes enfants.

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Durée de conservation

Nexavar peut être utilisé dans les 36 mois suivant la date de vente du produit pharmaceutique.

Demande pour les enfants

L’utilisation de médicaments en pédiatrie est interdite.

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Analogues

Les analogues du médicament sont Tyverb, Votrient, Sutent avec Giotrif, Sprycel et Ibrance avec Tafinlar, et en plus Imatero, Tasigna et Imatinib.

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