Des expériences montrent comment les cellules cancéreuses évitent la famine et la mort par chimiothérapie

Des expériences en laboratoire sur des cellules cancéreuses ont révélé deux mécanismes clés qui permettent aux tumeurs d’échapper aux médicaments conçus pour les tuer en bloquant leur métabolisme.

La chimiothérapie, bien qu'efficace pour traiter le cancer et prolonger la survie des patients, perd souvent son efficacité en raison de la capacité des cellules cancéreuses à reprogrammer leurs processus métaboliques pour survivre. De nombreux médicaments de la catégorie des antimétabolites agissent en perturbant les processus essentiels à la croissance et à la survie tumorales, comme la synthèse des pyrimidines, les molécules à la base des nucléotides de l'ARN et de l'ADN.

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Principales conclusions de l'étude

1. Mécanisme d'action du médicament et d'évasion tumorale

   • Les médicaments utilisés dans l'étude (raltitrexed, PALA, brequinar) bloquent la synthèse des pyrimidines, ce qui conduit à l'épuisement de leurs réserves dans la cellule et, à terme, à l'apoptose (mort cellulaire programmée).
   • Cependant, dans un environnement pauvre en glucose (microenvironnement tumoral), les cellules cancéreuses ralentissent l'utilisation de leurs réserves de pyrimidine disponibles. Ce ralentissement empêche la chimiothérapie d'agir efficacement, car l'épuisement des réserves de pyrimidine est nécessaire pour déclencher la mort cellulaire.

2. Les effets d'un faible taux de glucose

   • De faibles niveaux de glucose interfèrent avec l'activation des protéines BAX et BAK, qui déclenchent l'apoptose en détruisant les mitochondries de la cellule.
   • La diminution des niveaux de glucose ralentit également la conversion d’une forme de pyrimidines (UTP) en une autre nécessaire aux processus cellulaires (UDP-glucose).

3. Gènes essentiels à la survie

   • Une analyse de 3 000 gènes associés au métabolisme cellulaire a révélé que la plupart d’entre eux sont impliqués dans la synthèse des pyrimidines, confirmant que cette voie métabolique est essentielle à la survie des cellules cancéreuses dans des conditions de faible taux de glucose.

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Importance pratique

L’étude met en lumière les mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses survivent dans des conditions défavorables et ouvre des perspectives pour de nouvelles approches thérapeutiques:

• Développement de nouvelles combinaisons de chimiothérapie:
  les futurs médicaments pourraient « tromper » les cellules cancéreuses pour qu'elles se comportent comme elles le feraient dans un environnement de glucose normal, rendant le traitement plus efficace.

• Diagnostic et pronostic:
  la capacité à développer des tests pour déterminer comment la tumeur d’un patient particulier réagit à des conditions d’hypoglycémie contribuera à personnaliser le traitement.

• Recherche sur les voies métaboliques alternatives:
  blocage de voies métaboliques supplémentaires dans les cellules cancéreuses pour induire l'apoptose. Les inhibiteurs de Chk-1 et d'ATR, en particulier, constituent des pistes prometteuses, même si la tolérance des patients reste limitée.

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Prochaines étapes

Les chercheurs prévoient de poursuivre l'étude d'autres voies métaboliques et du mécanisme de déclenchement de l'apoptose en cas d'hypoglycémie afin d'identifier de nouvelles cibles pour la chimiothérapie. Cela pourrait améliorer considérablement les résultats des traitements et élargir les possibilités de lutte contre les formes résistantes de cancer.

L’étude a été publiée dans la revue Nature Metabolism.