Une étude révèle le mécanisme de résistance à l'immunothérapie dans le glioblastome

Une cellule cancéreuse rare et mortelle résiste à l'immunothérapie. Des chercheurs pourraient désormais en avoir trouvé la cause, ce qui pourrait ouvrir la voie à un nouveau type de traitement.

L'immunothérapie est devenue un succès médical, permettant aux médecins de traiter, voire de guérir, certains cancers autrefois considérés comme mortels. Mais ce n'est pas le cas pour tous les cancers. Le glioblastome, un cancer agressif du cerveau, résiste au traitement. Jusqu'à présent, les chercheurs ignoraient pourquoi, explique l'un des scientifiques impliqués dans la nouvelle étude de l'Université de Copenhague.

« En mutant, c'est-à-dire en modifiant leur ADN, les cellules cancéreuses peuvent devenir résistantes au traitement. Cependant, les cellules de glioblastome se comportent différemment pendant l'immunothérapie », explique Joachim Lütken Weischenfeldt, professeur clinicien et chef d'équipe au Centre de recherche et d'innovation en biotechnologie (BRIC). Sa nouvelle étude, publiée dans la revue Neuro-Oncology, décrit la réponse des cellules tumorales à l'immunothérapie.

Chaque année, environ 300 Danois reçoivent un diagnostic de glioblastome, un cancer rare. « En examinant et en comparant le matériel tumoral avant et après le traitement par immunothérapie, nous avons pu identifier un groupe de patients chez lesquels l'apparence des cellules tumorales avait changé. Les cellules avaient simplement revêtu une nouvelle couche », explique Joachim Lütken Weischenfeldt.

Au lieu de muter, un processus qui nécessite de modifier l’ADN d’une cellule et qui prend beaucoup de temps, les cellules tumorales ont simplement changé d’apparence et de comportement.

« Ces cellules, qui peuvent changer d’apparence pour ressembler à un type particulier de cellule trouvée dans la moelle osseuse, sont extrêmement plastiques », explique Weishenfeldt.

« Mais les cellules cancéreuses ne sont pas les seules à avoir changé. Nous avons également observé des changements significatifs dans les macrophages et les lymphocytes T, qui contribuent normalement à tuer les cellules cancéreuses. »

Les cellules cancéreuses non traitées peuvent généralement se protéger des attaques des lymphocytes T. L'immunothérapie prévient ce phénomène.

« Chez les patients atteints de glioblastome, l'immunothérapie n'a pas rendu les cellules cancéreuses incapables de se défendre contre l'attaque des lymphocytes T. Nos résultats montrent qu'elles peuvent attaquer les lymphocytes T par des signaux et ainsi les « épuiser », a déclaré Weishenfeldt.

En d'autres termes, les cellules du glioblastome peuvent échapper à l'immunothérapie en modifiant leur apparence, rendant le traitement inefficace, et se défendre contre l'attaque des lymphocytes T en les épuisant. Cette combinaison rend le glioblastome résistant à l'immunothérapie et aux défenses naturelles de l'organisme, ce qui en fait un cancer très agressif.

Un cancer rare mais mortel « Le glioblastome est le type de tumeur cérébrale le plus agressif chez l'adulte, avec une survie à court terme. Nous avons désespérément besoin de nouveaux traitements efficaces », déclare Weishenfeldt.

Il espère que les nouvelles recherches ouvriront la voie à de nouveaux traitements capables de combattre les mécanismes de résistance uniques du glioblastome.

« Lorsque ces cellules tumorales changent d'apparence, elles expriment des protéines différentes. Et comme ces protéines sont spécifiques à ces cellules, il devrait être possible de les cibler », conclut-il.

Cela impliquerait d'utiliser les mécanismes de défense intelligents du glioblastome contre lui-même. Cependant, il faudra du temps avant que de tels traitements soient disponibles pour les patients.

« Développer un traitement qui cible uniquement un type spécifique de cellule cancéreuse est difficile, il faudra donc du temps pour trouver le bon équilibre et pouvoir combattre la tumeur sans effets secondaires graves », explique Weishenfeldt.

La prochaine étape pour Weischenfeldt et ses collègues sera d’essayer d’identifier d’autres cancers plastiques où l’échec du traitement ne peut pas être entièrement expliqué par des mutations génétiques.

« Conceptuellement, cette étude suggère une approche différente du traitement du cancer. L'idée est de cibler la plasticité des cellules cancéreuses, c'est-à-dire leur capacité à modifier leur apparence et à interagir avec les cellules environnantes, notamment les lymphocytes T et les macrophages. »

« Cela pourrait être un premier pas vers des traitements plus personnalisés pour les patients atteints de cancers agressifs tels que le glioblastome, pour lesquels nous avons désespérément besoin de nouveaux traitements. »